癌癥為什么會(huì)復(fù)發(fā)、會(huì)轉(zhuǎn)移？謎底揭示攻克惡性腫瘤新策略

癌細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間的廝殺，還有太多謎團(tuán)。每一次探尋，都帶來(lái)新的希望。

撰文 | Samuel F. Bakhoum（紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心）

編譯 | Kestrel

事情過(guò)去已有七年了，可當(dāng)時(shí)失落的感受至今依然清晰。

那是2015年的一天，我拿到一位病人的腫瘤組織DNA測(cè)序結(jié)果，她的肺癌已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了腦部，但是在報(bào)告里我找不到半點(diǎn)可以指明治療靶標(biāo)的基因改變，同時(shí)，另一件事引起了我的注意：數(shù)據(jù)顯示，幾乎每條染色體在結(jié)構(gòu)上、數(shù)目上都發(fā)生了很多變化。

正常細(xì)胞中，每條染色體有兩份拷貝，但癌細(xì)胞里面的染色體則不然，拷貝數(shù)目多少不定，少的只有一份，多的可以有五六份拷貝，有時(shí)候還會(huì)出現(xiàn)染色體碎片。這種基因組混亂的現(xiàn)象稱為“染色體不穩(wěn)定性”（chromosome instability），簡(jiǎn)稱CIN。雖然癌癥研究者和臨床醫(yī)生早就知道CIN是癌癥進(jìn)展到晚期或有轉(zhuǎn)移的標(biāo)志，但我從來(lái)沒(méi)見(jiàn)過(guò)像這位病人這樣，才59歲情況就這么嚴(yán)重的，更何況她才確診不久，而一般認(rèn)為CIN是在比較長(zhǎng)的時(shí)間跨度上逐漸發(fā)生的。

腫瘤科醫(yī)生對(duì)此束手無(wú)策，因?yàn)獒槍?duì)CIN沒(méi)有太好的靶向療法，病人只能簡(jiǎn)單地接受多輪全身化療和放療。我的病人也一樣，除了一般性的副作用，她還得承受腦部放療帶來(lái)的神經(jīng)毒性，可能會(huì)造成失憶和其它認(rèn)知缺陷。

如此困境令我聯(lián)想起自己的細(xì)胞生物學(xué)背景。過(guò)去，我讀博期間的科研工作就是去搞清楚正常細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中染色體是如何平均分配的。這個(gè)過(guò)程錯(cuò)綜復(fù)雜，但每天都在許多組織中上演。生命體演化出多重備份機(jī)制，來(lái)確保這個(gè)過(guò)程不會(huì)出錯(cuò)。若萬(wàn)一出錯(cuò)，染色體數(shù)目異常的細(xì)胞也會(huì)被迅速清除。但癌細(xì)胞就不一樣，它們對(duì)染色體異常的耐受性很強(qiáng)，且如此大尺度的基因變化與病程進(jìn)展密切關(guān)聯(lián)。然而，我們并不清楚，在腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中，CIN是否扮演著積極的角色，又是怎樣起作用的。

直到幾年前，我開(kāi)始著手研究CIN到底是會(huì)推動(dòng)癌癥發(fā)展，還是只是一種伴隨癌癥發(fā)生的現(xiàn)象。為此我與Lewis Cantley展開(kāi)了合作，他當(dāng)時(shí)是威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medicine）邁耶癌癥中心（Meyer Cancer Center）的主任，現(xiàn)供職于丹娜-法伯癌癥研究所（Dana Farber Cancer Institute）。我們對(duì)多種染色體不穩(wěn)定且具有轉(zhuǎn)移性的癌細(xì)胞進(jìn)行了遺傳操控，降低它們的CIN水平，又不影響它們所攜帶的其它遺傳學(xué)異常。結(jié)果非常明顯，失去CIN的癌細(xì)胞同時(shí)也失去了轉(zhuǎn)移的能力。還有一件事令我們驚訝，就是我們發(fā)現(xiàn)CIN是通過(guò)造成慢性炎癥來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的。所以，歸根結(jié)底，讓癌細(xì)胞得以脫離原發(fā)性腫瘤而去入侵其它器官的，正是機(jī)體自身的免疫反應(yīng)。

2018年，我們的工作發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。研究結(jié)果提示我們，讓遺傳物質(zhì)變得不穩(wěn)定這一步本身，對(duì)癌癥的演進(jìn)（evolve）至關(guān)重要。這可以成為新的治療思路的出發(fā)點(diǎn)：我們能否在這一步中尋找靶點(diǎn)，來(lái)治療CIN情況嚴(yán)重的癌癥呢？能否想辦法穩(wěn)定基因組，或者減輕CIN造成的慢性炎癥，來(lái)遏止癌癥轉(zhuǎn)移呢？能否改造免疫系統(tǒng)，讓它去清除染色體數(shù)目異常的細(xì)胞呢？

針對(duì)這些關(guān)鍵問(wèn)題，我在紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK或MSKCC）的實(shí)驗(yàn)室采用了跨學(xué)科、基于細(xì)胞生物學(xué)同時(shí)結(jié)合單細(xì)胞基因組學(xué)、數(shù)學(xué)建模以及臨床采樣的方法。我們相信，通過(guò)整合這些方法，我們會(huì)理解CIN是怎樣改變癌細(xì)胞的行為、提升癌細(xì)胞的適應(yīng)性，來(lái)維持癌癥發(fā)展的。進(jìn)一步地，我們志在揭示是哪些細(xì)胞通路讓癌細(xì)胞得以耐受CIN，然后通過(guò)靶向那些通路來(lái)治療癌癥。

也是在2018年，我和Cantley以及另一位同事Olivier Elemento聯(lián)合創(chuàng)立了Volastra Therapeutics公司，以期相互補(bǔ)足我們?cè)贑IN方面的學(xué)術(shù)工作。公司的科研人員正在為多種癌癥開(kāi)發(fā)靶向CIN的療法。通過(guò)這樣廣泛的合作，我們希望為染色體不穩(wěn)定性癌癥患者探索和開(kāi)發(fā)新的治療方法。

被忽視的癌癥標(biāo)志

自從2006年科學(xué)家測(cè)得首個(gè)癌細(xì)胞基因組以來(lái)，我們一直在不斷深入了解是哪些遺傳物質(zhì)的改變?cè)诖偈拱┌Y發(fā)生、發(fā)展。科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出了一個(gè)個(gè)靶向療法，作用于那些促進(jìn)腫瘤發(fā)展的基因。這些療法的理念都基于這樣一個(gè)假設(shè)：如果我們能抑制這些基因，腫瘤就會(huì)停止惡化。因此，我們要對(duì)腫瘤組織進(jìn)行基因組測(cè)序，找出每個(gè)病患身上的促癌基因，這一步已經(jīng)成為MSK許多腫瘤科醫(yī)生的常規(guī)做法。但是，當(dāng)測(cè)序未能幫我們找到靶點(diǎn)時(shí)，腫瘤個(gè)體化治療的局限性就顯現(xiàn)出來(lái)了：的確有一些成功的病例，但是對(duì)大多數(shù)癌癥晚期病人來(lái)說(shuō)，效果還是十分有限。

即使靶向療法可以派上用場(chǎng)，可能也只有一開(kāi)始有效，因?yàn)槟[瘤會(huì)“進(jìn)化”。它們經(jīng)常能逃逸我們的用藥。而癌細(xì)胞最強(qiáng)大的武器之一，就是CIN。它們每一次分裂——托CIN的福——染色體都會(huì)發(fā)生隨機(jī)重排。于是，染色體分離過(guò)程中發(fā)生的錯(cuò)誤積累起來(lái)，導(dǎo)致癌變的組織里面各細(xì)胞在染色體組成和拷貝數(shù)上高度異質(zhì)。這種現(xiàn)象稱為“非整倍性”（aneuploidy）。的確，多輪治療之后還是復(fù)發(fā)的晚期腫瘤，其特征就是染色體高度不穩(wěn)定及非整倍性，對(duì)這樣的腫瘤，抑制單個(gè)突變基因的藥物已經(jīng)起不了效果，盡管這些藥物曾使癌癥好轉(zhuǎn)。

早在數(shù)十年前，研究者就已知道非整倍性是人類癌癥的一個(gè)特征，但直到1997年，約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Johns Hopkins University School of Medicine）的Christoph Lengauer和Bert Volgelstein才首次證明CIN在促進(jìn)癌細(xì)胞異質(zhì)性方面的作用。通過(guò)他們的工作，人們很快就理解到CIN有刺激腫瘤演進(jìn)、惡化的潛力：CIN能夠調(diào)節(jié)染色體拷貝數(shù)，因而也調(diào)節(jié)這些染色體上基因的拷貝數(shù)。近期，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Stephen Elledge發(fā)現(xiàn)，人類的惡性腫瘤的確會(huì)盡可能地增加帶有致癌基因的染色體拷貝數(shù)，并減少帶有抑癌基因的染色體的拷貝數(shù)，從而提高自身的適應(yīng)性。

盡管CIN對(duì)人類癌癥來(lái)說(shuō)很重要，但實(shí)驗(yàn)室還是聚焦在基因突變上。新一代測(cè)序技術(shù)所帶來(lái)的方法學(xué)革命引導(dǎo)學(xué)界把目光都放在了單個(gè)基因?qū)Π┌Y發(fā)生的貢獻(xiàn)上，并由此得到了許多重要的發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)展了我們的認(rèn)識(shí)，使我們了解了許多基因在腫瘤發(fā)生過(guò)程中所起的作用。但是，這種方法也有弊端，它忽視了大尺度染色體畸變及其對(duì)基因功能和癌細(xì)胞行為的影響。從整塊腫瘤組織樣本中純化出DNA，對(duì)其進(jìn)行測(cè)序，固然能夠讓我們更清楚地看到染色體上的遺傳信息，但無(wú)法將序列發(fā)生改變的DNA片段定位到染色體上，而且模糊了細(xì)胞間染色體拷貝數(shù)的異質(zhì)性。

在過(guò)去的十年間，研究者開(kāi)始將更多注意力放到大尺度的染色體改變上。2010年，MSK的Robert Benezra等人發(fā)表了一項(xiàng)重要研究，表明已經(jīng)獲得CIN的腫瘤不再依賴一開(kāi)始引發(fā)癌癥的致癌基因。具體來(lái)說(shuō)，當(dāng)研究者上調(diào)致癌基因KRAS誘導(dǎo)小鼠形成肺癌后，再取消上調(diào)，能觀察到腫瘤消褪；但如果采用基因工程手段，進(jìn)一步往癌變的細(xì)胞中人工引入CIN，腫瘤消褪現(xiàn)象就觀察不到了。所謂靶向治療，就是去特異性地抑制像KRAS這樣的致癌基因，不讓它們驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生，但惡性腫瘤會(huì)逐漸對(duì)這種療法產(chǎn)生抗性，這項(xiàng)工作就告訴了我們抗性是如何產(chǎn)生的。

此后，倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London）及克里克研究所（Crick Institute）的Charles Swanton組給出了強(qiáng)有力的證據(jù)，表明CIN在人類癌癥中十分重要。2017年，通過(guò)隨訪肺癌病人，Swanton團(tuán)隊(duì)證明了是染色體不穩(wěn)定——而不是腫瘤基因組中點(diǎn)突變的個(gè)數(shù)——與整體生存率的降低相關(guān)。他們后續(xù)的研究顯示，無(wú)論是腫瘤轉(zhuǎn)移還是癌細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)控，CIN很可能在腫瘤生物學(xué)的方方面面都扮演著重要的角色，癌細(xì)胞每次分裂伴隨的染色體拷貝數(shù)逐步改變，為腫瘤提供了能在各種選擇壓力下演進(jìn)的能力。

正因?yàn)檫@些科學(xué)家們不斷研究CIN在癌癥中的作用，癌癥基因組學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)之間的界限逐漸在消解。一方面，染色體所攜帶的遺傳密碼可以用復(fù)雜的基因組學(xué)手段破譯；另一方面，染色體生命周期與細(xì)胞分裂過(guò)程中的分離行為基本上可以用分辨率較高的光學(xué)顯微鏡來(lái)跟蹤。例如，分離過(guò)程中出現(xiàn)錯(cuò)誤的染色體最終會(huì)出現(xiàn)在一個(gè)容納小段DNA的“微核”（micro-nuclei）中，與細(xì)胞核——即“主核”——分離。微核一直被看作是區(qū)分癌細(xì)胞及周圍正常組織的一個(gè)特征。多個(gè)研究組的工作顯示，包裹微核的核膜經(jīng)常破裂，把染色體灑到細(xì)胞質(zhì)中，暴露在核酸酶下，同其它蛋白質(zhì)一樣被降解，變得四分五裂。

圖1. 微核的顯微照片。細(xì)胞中的小黑點(diǎn)即是微核。（
https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800764-8.00006-9）

發(fā)生大規(guī)模的染色體斷裂之后，有些片段會(huì)丟失，有些則會(huì)隨機(jī)接在一起，那么片段與片段之間連接的方向和順序都可能出錯(cuò)，從而形成新的、高度異常的染色體。這個(gè)過(guò)程稱為“染色體碎裂”（chromothripsis）。近期，研究者發(fā)現(xiàn)，染色體碎裂是刺激癌癥惡化的重要機(jī)制。除了染色體數(shù)目一步步變化外，通過(guò)大規(guī)模的染色體重排，碎裂的染色體很快就形成一個(gè)能開(kāi)出癌癥的大獎(jiǎng)池——癌癥一發(fā)生，就已經(jīng)很嚴(yán)重了。這個(gè)過(guò)程有可能快速擴(kuò)增致癌基因，并丟失抑癌基因。我們現(xiàn)在還知道，染色體碎裂可能會(huì)把致癌基因置于高度活躍的染色體區(qū)域附近，還會(huì)促進(jìn)環(huán)狀染色體外DNA的形成，兩者都會(huì)促使腫瘤細(xì)胞快速形成對(duì)靶向治療的抗性。

盡管研究者很早就發(fā)現(xiàn)了癌癥中染色體的混亂狀態(tài)，但直到最先進(jìn)的基因組學(xué)和顯微技術(shù)出現(xiàn)，我們對(duì)染色體碎裂過(guò)程的理解才逐漸清晰起來(lái)。2015年，丹娜-法伯癌癥研究所的David Pellman及同事應(yīng)用顯微技術(shù)捕捉到了出現(xiàn)染色體分離錯(cuò)誤的單個(gè)癌細(xì)胞，并對(duì)其進(jìn)行了基因組分析。通過(guò)這種方法（他們稱為L(zhǎng)ook-seq），研究者展示了在人類癌癥基因組中常見(jiàn)的復(fù)雜染色體重排模式是怎樣在一個(gè)細(xì)胞周期內(nèi)出現(xiàn)的。通過(guò)各種各樣的途徑，CIN似乎既可以促進(jìn)漸進(jìn)式的，也可以促進(jìn)間斷性爆發(fā)式的腫瘤基因組演化。這，大概就是我那位病人的情況——確診沒(méi)多久就出現(xiàn)了大規(guī)模的染色體畸變。

微核的形成機(jī)制

細(xì)胞分裂過(guò)程中，有許多染色體分離錯(cuò)誤都可能導(dǎo)致微核形成。即使最終染色體并沒(méi)有錯(cuò)誤分離，也還是有可能形成微核。例如圖2所示的情況，雖然染色體最終是平均分配給了兩個(gè)子細(xì)胞，但由于分離滯后，左邊的子細(xì)胞還是形成了微核。這些事件不互斥，也不獨(dú)立，只是每一次發(fā)生都會(huì)加劇染色體的混亂。

圖2.錯(cuò)誤附著。

當(dāng)分裂細(xì)胞兩極的微管附著到同一中心粒時(shí)（上），被附著染色體的分離會(huì)滯后于其它染色體，之后常常會(huì)被包裹到微核中，即使它最終還是分到了應(yīng)該分去的細(xì)胞（左下）。

圖2.非整倍性。

如果染色體分離真的出錯(cuò)了，不管是由于微管錯(cuò)誤附著還是由于其它的原因，錯(cuò)誤分離的染色體可能會(huì)隨其它染色體被核膜包裹。要是沒(méi)有被包裹，形成的非整倍體細(xì)胞就可能帶有一條滯后的染色體，增加微核形成的風(fēng)險(xiǎn)。

圖3.染色體融合。

端粒的縮短或損壞能讓染色體融合更有可能發(fā)生。這樣的融合事件會(huì)產(chǎn)生帶有兩個(gè)中心粒的染色體。在下一次細(xì)胞分裂過(guò)程中，帶雙中心粒的染色體會(huì)被撕裂，分到兩個(gè)子細(xì)胞中。這些損壞的染色體要么立即被隔離到微核中，要么在下一次細(xì)胞分裂過(guò)程中由于無(wú)法正常完成復(fù)制，還是被隔離到微核中。

CIN與炎癥

在研究染色體不穩(wěn)定性會(huì)怎樣影響癌癥轉(zhuǎn)移時(shí)，我們得到了意料之外的發(fā)現(xiàn)。具體來(lái)說(shuō)，已經(jīng)發(fā)生CIN的癌細(xì)胞，它的炎癥相關(guān)信號(hào)通路是激活的，這就能讓癌細(xì)胞產(chǎn)生、分泌多種與癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)的炎癥因子。這件事情一開(kāi)始挺迷的，因?yàn)檫@些細(xì)胞只是在實(shí)驗(yàn)室里養(yǎng)著，并沒(méi)有種到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)，也就沒(méi)有任何接觸到免疫細(xì)胞的機(jī)會(huì)。那么這些“炎癥反應(yīng)”是什么引發(fā)的呢？

在顯微鏡里苦尋良久，我們不僅觀察到，發(fā)生CIN的細(xì)胞內(nèi)，微核占了主體，還看到那些包含破裂微核的細(xì)胞帶有一種與免疫相關(guān)的酶，叫做cGAS。cGAS于2013年首次被德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（University of Texas Southwestern）的James Chen（陳志堅(jiān)）發(fā)現(xiàn)，它是一種定位于細(xì)胞質(zhì)的雙鏈DNA感受器。于是我們?cè)O(shè)想，微核破裂后，隨之而來(lái)暴露在細(xì)胞質(zhì)中的染色體可能會(huì)被癌細(xì)胞識(shí)別為危險(xiǎn)信號(hào)，就像細(xì)胞識(shí)別出入侵的病原DNA那樣。當(dāng)然，隨后我們便確認(rèn)了，破裂的微核能夠強(qiáng)有力地激活cGAS及其相關(guān)蛋白STING，進(jìn)而激活固有免疫應(yīng)答。但不像幾天之內(nèi)就能清除的急性病毒感染，癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，微核破裂事件一起接著一起，導(dǎo)致炎癥通路一直處于激活狀態(tài)，炎癥一直持續(xù)。

至此，事情已經(jīng)很清楚了：癌細(xì)胞一定是利用了某一條保護(hù)性的免疫通路，才能夠沖破這些炎癥防線。雖然在腫瘤發(fā)生早期，固有免疫信號(hào)通路的激活可能保護(hù)人體，預(yù)防腫瘤出現(xiàn)，但到了一定階段，腫瘤細(xì)胞能夠越過(guò)這些保護(hù)性機(jī)制，耐受CIN所引發(fā)的炎癥反應(yīng)，并逐漸利用這些通路來(lái)驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)。癌細(xì)胞維持炎癥的能力對(duì)其向另一器官轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。免疫細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)最機(jī)動(dòng)的細(xì)胞，人體遭遇感染或出現(xiàn)傷口后的數(shù)小時(shí)內(nèi)，它們就能穿過(guò)血管系統(tǒng)遷移到靜水壓升高的發(fā)炎組織中，到達(dá)受損區(qū)域。癌細(xì)胞就是利用CIN和其它基因組異常，通過(guò)模擬這一生理過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。

慢性炎癥與癌癥之間的關(guān)聯(lián)由來(lái)已久。事實(shí)上，古羅馬百科全書(shū)派學(xué)者Aulus Cornelis Celsus所描述的炎癥最核心的特征對(duì)癌癥也適用——發(fā)紅、發(fā)熱、疼痛腫脹，幾百年來(lái)，臨床醫(yī)生常常將腫瘤稱為“無(wú)法愈合的傷口”，因?yàn)樗鼤?huì)持續(xù)不斷地發(fā)炎。我們還不十分清楚炎癥信號(hào)通路對(duì)癌癥的發(fā)展起著什么樣的作用，但是將內(nèi)在的基因組異常（例如染色體不穩(wěn)定）與癌癥中持續(xù)的炎癥關(guān)聯(lián)起來(lái)，就能夠發(fā)現(xiàn)，CIN不僅能驅(qū)動(dòng)腫瘤的遺傳異質(zhì)性，也能通過(guò)非遺傳性的機(jī)制（即模擬炎癥反應(yīng)）刺激癌癥轉(zhuǎn)移。

微核破裂如何促進(jìn)癌癥發(fā)展？

圖4.微核破裂促進(jìn)癌癥發(fā)展。

微核的核膜很脆，經(jīng)常破裂，導(dǎo)致染色體散落到細(xì)胞質(zhì)中。細(xì)胞質(zhì)里面的染色體會(huì)被核酸酶切成小的片段，這些片段要么丟失，要么被隨機(jī)連接到一起，要么首尾相連，形成環(huán)狀染色體外DNA。這個(gè)過(guò)程就是所謂的“染色體碎裂”。這個(gè)過(guò)程形成的復(fù)雜的重排染色體會(huì)驅(qū)動(dòng)腫瘤的產(chǎn)生。

與此同時(shí)，停留在細(xì)胞質(zhì)中的DNA會(huì)引發(fā)cGAS-STING炎癥通路。一般認(rèn)為，這條通路是從抵抗病毒感染的機(jī)制演化而來(lái)的。cGAS與微核破裂散落的DNA結(jié)合，催化生成2’3’-環(huán)鳥(niǎo)腺苷酸（cGAMP），從而激活STING蛋白及下游炎癥通路。由于癌組織中有很多微核，就有可能一直激活這條通路，引發(fā)持續(xù)的炎癥反應(yīng)，驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

瞄準(zhǔn)CIN

和癌細(xì)胞不同，正常的細(xì)胞無(wú)法耐受染色體分離錯(cuò)誤。麻省理工學(xué)院（MIT）已故的Angelika Amon曾領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)，非整倍性與多重細(xì)胞缺陷有關(guān)聯(lián)，例如代謝紊亂和線粒體功能紊亂，以及蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。實(shí)際上，人體已經(jīng)演化出多種機(jī)制，能夠最終清除非整倍體細(xì)胞。達(dá)特茅斯蓋澤爾醫(yī)學(xué)院（Geisel School of Medicine at Dartmouth）的Duan Compton等人發(fā)現(xiàn)，應(yīng)對(duì)染色體分離錯(cuò)誤，正常細(xì)胞會(huì)快速激活腫瘤抑制因子p53，停止細(xì)胞分裂，阻止非整倍體細(xì)胞蔓延。這些重要的保護(hù)機(jī)制是為了維護(hù)基因組的完整性，一般有了它們，基因組就沒(méi)事。但是在癌細(xì)胞中，這些防線被突破了。因此，理解腫瘤細(xì)胞是怎樣應(yīng)對(duì)CIN的，可能會(huì)對(duì)治療癌癥有啟發(fā)。

學(xué)界對(duì)腫瘤細(xì)胞耐受CIN的機(jī)制表現(xiàn)出越來(lái)越多的興趣。近期，多個(gè)課題組通過(guò)遺傳篩選發(fā)現(xiàn)了一些基因和一些細(xì)胞活動(dòng)，它們對(duì)CIN程度高的腫瘤細(xì)胞不可或缺，缺乏則會(huì)致死。其中一個(gè)是驅(qū)動(dòng)蛋白Kif18a，在有絲分裂期間、染色體運(yùn)動(dòng)過(guò)程中起作用。對(duì)帶有CIN的癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)，Kif18a蛋白在細(xì)胞分裂中必不可少，但是不帶CIN的癌細(xì)胞就不然。有趣的是，如果一只小鼠缺乏有功能的Kif18a蛋白，它仍可以存活，只是表現(xiàn)出一些小的缺陷。那么這個(gè)驅(qū)動(dòng)蛋白就有可能成為一個(gè)安全有效的治療靶點(diǎn)。現(xiàn)在已經(jīng)有一項(xiàng)一期臨床試驗(yàn)在癌癥晚期病人中測(cè)試Kif18a抑制劑的療效。

還有多個(gè)課題組正在探索另一種治療策略，即，抑制那些讓腫瘤細(xì)胞克服慢性炎癥的靶點(diǎn)。比如ENPP1蛋白，它一開(kāi)始由哈佛醫(yī)學(xué)院的Timothy Mitchison及斯坦福大學(xué)的Lingyin Li（當(dāng)時(shí)也在哈佛）找到，后來(lái)我們組發(fā)現(xiàn)，它在染色體不穩(wěn)定的癌細(xì)胞中會(huì)被選擇性上調(diào)。ENPP1蛋白是定位在癌細(xì)胞外表面的酶，能降解會(huì)激發(fā)免疫反應(yīng)的信號(hào)分子cGAMP。胞外的cGAMP被降解后，免疫細(xì)胞就不能發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞了。cGAMP降解還能產(chǎn)生腺苷，腺苷又加劇免疫紊亂，促進(jìn)癌細(xì)胞遷移。癌細(xì)胞化敵為友、將免疫系統(tǒng)的保護(hù)機(jī)制挪作己用的能力讓我們刮目相看。

Volastra公司的研究者們正在不斷深入認(rèn)識(shí)CIN的生物機(jī)制，再結(jié)合計(jì)算和遺傳篩選的方法，慢慢發(fā)現(xiàn)一些癌癥治療策略。目前首要候選藥物的靶標(biāo)作用于微管結(jié)合染色體的過(guò)程，它能選擇性地殺死染色體不穩(wěn)定的癌細(xì)胞，而不會(huì)傷及其他細(xì)胞。該藥物計(jì)劃在2023年推向臨床試驗(yàn)。我們正在探索的其他治療策略包括：調(diào)節(jié)紡錘體的形成、改變細(xì)胞分裂期間染色體的組織，以及利用CIN驅(qū)動(dòng)的炎癥反應(yīng)來(lái)抗癌。

尋找與CIN相關(guān)并且可作為治療靶標(biāo)的通路是件令人興奮的事，它將打破部分癌癥無(wú)藥可及的局面。CIN是個(gè)很有吸引力的藥物靶標(biāo)，因?yàn)橹挥邪┘?xì)胞會(huì)表現(xiàn)出染色體不穩(wěn)定，那么針對(duì)CIN的治療就不會(huì)錯(cuò)傷無(wú)辜——這是癌癥治療領(lǐng)域的圣杯。過(guò)去的十余年間，細(xì)胞生物學(xué)、基因組學(xué)及癌癥生物學(xué)領(lǐng)域逐漸交織在一起，跨學(xué)科研究方法和學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界的合作將帶來(lái)新的發(fā)現(xiàn)。這一切的終極目標(biāo)是為病人服務(wù)——像我的那位腫瘤轉(zhuǎn)移到腦部的病人，和其他現(xiàn)有的治療選擇十分有限的病人。

本文經(jīng)授權(quán)編譯自the-scientist.com，原標(biāo)題為How Chaos in Chromosomes Helps Drive Cancer Spread

閱讀原文：

https://www.the-scientist.com/features/how-chaos-in-chromosomes-helps-drive-cancer-spread-69695

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