豬器官移植再傳捷報(bào)！全球首例豬腎臟成功移植入人體

撰文：朱哼哼

編審：王新凱

排版：李雪薇

2021 年 10 月 20 日，美國(guó)紐約大學(xué)發(fā)布了一條震驚全球的新聞，世界首例豬腎臟移植手術(shù)在紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院朗格醫(yī)療中心完成。

據(jù)悉，這是自 1992 年以來異種移植臨床被緊急叫停后近30年以來，首例在人體中進(jìn)行的異種移植研究。當(dāng)年，美國(guó)匹斯堡大學(xué)進(jìn)行了兩例狒狒肝臟移植，患者分別活了 70 天和 26 天，另外有一名洛杉磯女性嘗試了豬肝臟移植，但術(shù)后 34 小時(shí)就死亡了。

雖然紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心移植外科 Montgomery 教授團(tuán)隊(duì)宣布手術(shù)成功，移植后豬腎臟沒有出現(xiàn)排斥反應(yīng)，且正常工作了 54 個(gè)小時(shí)，但是，這項(xiàng)具有重大意義的手術(shù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)并未發(fā)表在同行評(píng)審雜志上，人們對(duì)此了解依據(jù)有限。

近日，阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校 Heersink 醫(yī)學(xué)院移植外科教授 Jayme Locke博士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)同樣完成了一例豬腎臟移植術(shù)，將經(jīng)過基因編輯的豬腎臟移植到了一例 57 歲腦死亡男性體內(nèi)，并發(fā)布了首個(gè)經(jīng)過同行評(píng)審的豬腎臟移植論文，公布了異種腎臟移植的更多細(xì)節(jié)。

該研究以“First clinical-grade porcine kidney xenotransplant using a human decedent model”為題，發(fā)表在 American Journal of Transplantation 雜志上。

緩慢進(jìn)展的異種器官移植

眾所周知，對(duì)于許多終末期疾病，例如腎臟衰竭、心臟衰竭等等，器官移植是最有效的解決方案，可以顯著延長(zhǎng)患者的生存。以終末期腎病為例，患者若接受透析治療，每年有 5%-15% 的風(fēng)險(xiǎn)死亡，8 年生存率在 35% 左右，而接受腎臟移植可以有效治愈疾病，患者 10 年存活率接近 70%。

然而，僅在美國(guó)，就有 80 萬人患有腎衰竭，超過 9 萬人急需腎臟移植，但是每年僅有2.5萬例患者得到了合適的腎源完成了手術(shù)，剩下大部分患者最終因病情惡化而去世。

由于許多動(dòng)物跟人體的器官具有一定的相似性，且動(dòng)物來源器官非常容易獲得，因此，長(zhǎng)期以來許多專家試圖通過異種器官移植來解決器官短缺的難題，但這一過程并不順利。

1963 年-1964 年期間，杜蘭大學(xué)外科醫(yī)生曾嘗試將黑猩猩的腎臟移植到 13 例終末期腎病患者體內(nèi)。由于當(dāng)時(shí)腎透析技術(shù)還不成熟，這些患者必死無疑。然而，即使黑猩猩與人類之間有著密切的聯(lián)系，但那些接受腎臟移植的人幾乎都在數(shù)周內(nèi)死亡。

但人們并沒有放棄異種器官移植的夢(mèng)想，畢竟 1954 年，同卵雙胞胎之間的腎臟移植讓患者的壽命延長(zhǎng)了 8 年，這一“誘惑”讓眾多外科醫(yī)生無法拒絕。

（來源：Pixabay）

到了 1980 年，人們發(fā)現(xiàn)豬可能是異種移植更好地來源，因?yàn)樨i的壽命有 30 年，其器官在尺寸上更接近人類且容易獲得。不過，異種移植引發(fā)的一系列免疫排斥問題一直無法解決。

時(shí)間來到了 2000 年代，許多研究人員開始努力通過基因編輯技術(shù)來減少異種抑制排斥的發(fā)生。

Revivcor 是一家專門提供轉(zhuǎn)基因豬的生物公司，該公司旗下名為 Ukidney 的豬被專門用作異種腎臟移植供體來源。該供體豬共有 10 個(gè)基因發(fā)生了變化，其中豬體內(nèi)的 GGTA1、β4GalNT2 和 CMAH 三個(gè)基因會(huì)引發(fā)急性排斥反應(yīng)，因而被敲除。同樣地，豬激素生長(zhǎng)受體基因也被敲除，防止腎臟在受體體內(nèi)生長(zhǎng)。

圖 | 需要敲出和插入的基因（來源：UAB）

此外，還有 CD55、CD46、TBM、EPCR、HO1 和 CD47 等 6 個(gè)基因被敲入到供體豬體內(nèi)。其中，CD55、CD46 可以抑制補(bǔ)體免疫，降低抗體攻擊外來生物的能力；TBM、EPCR 可以調(diào)節(jié)凝血功能，防止移植物中微血管血栓的形成；而 HO1 和 CD47 是免疫調(diào)節(jié)基因，可以減少異種移植物中的炎癥。

基因編輯技術(shù)的進(jìn)步，讓人類離異種器官移植更近了一步。

首個(gè)異種腎臟移植手術(shù)細(xì)節(jié)公布

雖然基因編輯豬的出現(xiàn)讓人們看到了異種器官移植的希望，但是還必須通過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)來填補(bǔ)異種器官移植的風(fēng)險(xiǎn)和知識(shí)的空白。

例如，豬的腎臟能否耐受成人體內(nèi)的工作環(huán)境？要知道，非靈長(zhǎng)類動(dòng)物以及豬的動(dòng)脈血壓相比成年人明顯降低，因此移植到人體后相當(dāng)于長(zhǎng)期在高血壓的狀態(tài)下工作。同樣地，異種腎臟移植后再灌注時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)也非常重要，這能夠反應(yīng)異種移植物中的炎癥介質(zhì)清除是否會(huì)引發(fā)心血管衰竭。此外，手術(shù)過程是否會(huì)出現(xiàn)危機(jī)生命的并發(fā)癥也需要仔細(xì)探究。

為此，研究人員首先從無菌養(yǎng)殖的潔凈供體豬內(nèi)取出腎臟，然后按照人類腎臟供體的儲(chǔ)存、運(yùn)輸和加工方式進(jìn)行處理以供植入。

隨后，在手術(shù)前，研究人員對(duì)腦死亡受體和供體動(dòng)物之間進(jìn)行了交叉配型兼容性測(cè)試，以確定轉(zhuǎn)基因豬腎臟及預(yù)期受體之間能能夠良好的匹配。雖然，腎臟移植時(shí)人與人之間的交叉配型已經(jīng)成熟，但是豬與人的組織匹配測(cè)試是研究小組單獨(dú)開發(fā)的，并在這次試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。

最后，研究人員家那個(gè)供體豬的腎臟放置在人類受體腎臟解剖位置，將其與腎動(dòng)脈、腎靜脈以及其他附件連接起來，并給腦死亡患者使用標(biāo)準(zhǔn)的免疫抑制療法。

移植結(jié)束后，腎臟重新煥發(fā)出鮮艷的粉紅色，并在 23 分鐘后開始生成尿液，試驗(yàn)一共進(jìn)行了 3 天，腎臟始終保持存活直到 77 小時(shí)后試驗(yàn)結(jié)束。

不過，在試驗(yàn)過程中研究人員發(fā)現(xiàn)，只有一個(gè)腎臟正常產(chǎn)生尿液，另外一個(gè)腎臟并沒有尿液產(chǎn)生。同時(shí)，產(chǎn)生尿液的腎臟也沒有執(zhí)行正常的腎臟功能，幫助清除血液肌酐。目前，研究人員尚不清楚為何兩個(gè)腎臟之間尿量存在差異，也不清楚為何正常產(chǎn)生尿液的腎臟無法清除肌酐。

此外，病理專家在對(duì)腎臟進(jìn)行活檢監(jiān)測(cè)的過程中發(fā)現(xiàn)，移植后的腎臟中有眾多不明原因的微小血栓形成，研究團(tuán)隊(duì)也正在進(jìn)行對(duì)此進(jìn)行調(diào)查。

這些研究細(xì)節(jié)的公布意味著，異種移植并不像大眾所期待的那樣已經(jīng)可以應(yīng)用于臨床，實(shí)際上它依舊充滿了許多未知。未來，還需要更多的臨床研究來解決異種移植所引發(fā)的一系列問題，從而真正造福人類。

據(jù) Jayme Locke 博士表示，“利用腦死亡模型進(jìn)行臨床試驗(yàn)依舊存在很多局限，例如無法測(cè)量腎臟的基本功能。下一步，我們將進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，將豬的腎臟真正移植到活人體內(nèi)，在更有利于腎臟恢復(fù)的環(huán)境下，檢查異種腎臟移植的可行性?！?/p>

參考資料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajt.16930
https://www.uab.edu/news/campus/item/12566-uab-announces-first-clinical-grade-transplant-of-gene-edited-pig-kidneys-into-brain-dead-human

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