全球首例！基因編輯豬心移植到人體

美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院10日發(fā)表聲明說，醫(yī)學(xué)專家將經(jīng)基因改造的豬的心臟移植入一名美國心臟病人體內(nèi)，屬全球首例。這是世界首例轉(zhuǎn)基因異種心臟移植手術(shù)。目前患者狀況良好，但仍處于觀察期。醫(yī)生將在數(shù)周后評估這次移植是否成功。

人體排異反應(yīng)通常是異種器官移植中的難題，為何本次豬心臟移植手術(shù)能取得較大進(jìn)展？背后又經(jīng)歷了哪些科技突破？

右為接受移植的患者，左為主刀醫(yī)師（圖片來源：University of Maryland Medical Center）

1月7日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)生們首次將一顆經(jīng)過基因編輯的豬心移植到一名病人體內(nèi)。圖片來源：https://phys.org/

如何將豬心臟移植給人？

男子名叫大衛(wèi)·本內(nèi)特（David Bennett），患有心力衰竭，病情已進(jìn)入終末期，不靠機(jī)器就無法維持正常的心肺功能。手術(shù)前一天，貝內(nèi)特說：“要么死去，要么接受豬心臟移植手術(shù)。我想活下去，我知道這是死馬當(dāng)活馬醫(yī)，但這是我最后的選擇?！?/p>

從術(shù)后情況看，基因編輯豬心臟移植沒有讓人體立即產(chǎn)生排斥反應(yīng)。而接下來的幾周依然十分關(guān)鍵，醫(yī)生會嚴(yán)密監(jiān)測這顆移植心臟的活動。假如基因編輯豬心臟能在人體內(nèi)正常工作，這臺手術(shù)可能會成為一座里程碑。

豬的許多器官與人類器官高度相似，但異種移植存在一個巨大的障礙：人體免疫系統(tǒng)可能對外來的組織或者器官產(chǎn)生排斥反應(yīng)，甚至帶來致命的后果。

科學(xué)家之所以要對豬進(jìn)行基因改造，主要就是為了抑制這些排斥反應(yīng)，避免患者的免疫系統(tǒng)去攻擊來自豬的心臟。

去年10月，美國紐約大學(xué)朗格尼健康中心羅伯特·蒙哥馬利博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊，成功將一個經(jīng)過基因編輯的豬腎臟移植到一名有腎功能障礙的腦死亡患者體內(nèi)——其家人在她即將脫離生命支持系統(tǒng)之前同意了這項實驗。據(jù)報道，豬腎臟“幾乎立刻”開始產(chǎn)生尿液和排泄廢物肌酐，這是腎臟功能良好的標(biāo)志。初次實驗在54小時后即終止，在此期間，腎臟未表現(xiàn)出與排斥反應(yīng)有關(guān)的宏觀特性。

雖然，異種器官移植技術(shù)還沒有獲得許可投入適用，但美國食品和藥品管理局（FDA）有“同情使用”（compassionate use）條款，當(dāng)患者面臨嚴(yán)重或危及生命的醫(yī)療狀況，且僅有實驗性療法這一種選擇的時候，就適用這項條款。本內(nèi)特在新年前夕拿到FDA的特別許可，這才有機(jī)會接受移植。

手術(shù)進(jìn)行中。圖片來源：https://phys.org/

馬里蘭大學(xué)動物—人移植項目科學(xué)負(fù)責(zé)人穆罕默德·莫希丁博士說：“如果最新研究最后被證明確實奏效，將為患者源源不斷地提供可供移植的器官?！?/p>

為何用動物器官救人命？

此前，我們所熟悉的器官移植，通常是同種異體移植：將人類捐獻(xiàn)者的器官移植到有需要的人身上。但就像開頭提到的那樣，這種做法有個很大的問題：器官短缺。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，每年全球只有不到10%的器官移植需求能得到滿足。在美國，平均每天就有10人因為等不到合適的移植器官而死去；而在我國，有30萬人在苦苦等待合適的器官，但每年只有約16000個器官能夠被成功移植。

正是由于這樣巨大的供需不平衡，異種移植體現(xiàn)出了巨大的價值。異種移植指的是將非人類的動物的活細(xì)胞、組織或器官移植或灌注到人體內(nèi)。由于動物可以批量養(yǎng)殖，異種移植的供體來源將極大地拓展。

實際上，這種聽起來很先進(jìn)的醫(yī)療方法，在幾百年前就已經(jīng)有人嘗試了。1667年，法國醫(yī)生讓-巴蒂斯特·丹尼斯（Jean-Baptiste Denis）將羔羊血輸入一名15歲少年體內(nèi)，治好了他的高燒。這也是有記載的最早的給人輸血的案例。

17世紀(jì)的輸血示意圖（圖片來源：Chirurgia infusoria, placidis cl. virorum dubiis impugnata [with text of their letters], cum modesta, ad eadem, responsione. [Pt. I] / [Johann Daniel Major].）

到了20世紀(jì)，人們開始嘗試進(jìn)行異種的器官移植，包括腎臟、心臟、肝臟等。不過，最開始人們青睞的是靈長類動物，如黑猩猩、狒狒等，因為它們與人的親緣關(guān)系比較近。

但是人們逐漸發(fā)現(xiàn)，看上去最適合的靈長類動物，用作人類器官移植的供體有諸多的缺陷。1984年，美國一名叫斯蒂芬妮·費·比尤克萊爾（Stephanie Fae Beauclair）的女嬰由于患有左心發(fā)育不全綜合征，接受了一個來自狒狒的心臟，成為了第一個接受異種器官移植的嬰兒。但僅過了21天，她就因為免疫排斥而去世。

這一事件給異種移植潑了一盆冷水，這名女嬰也成為了著名的“費寶寶”（Baby Fae）。除了依舊存在的排斥反應(yīng)，非人靈長類作為供體還存在其他問題：容易引發(fā)倫理爭議，跨物種傳播病原體的風(fēng)險很高，飼養(yǎng)和繁育困難，器官大小不匹配，等等。

從上世紀(jì)90年代起，研究者逐漸將目光轉(zhuǎn)向了我們更為熟悉的一種動物——豬。豬具有產(chǎn)仔量大、成熟快、體型大小和生理特性與人較為接近、跨物種傳播病原體風(fēng)險較低等一系列優(yōu)點，這使得它們在實際應(yīng)用中價值更高。

圖片來源：Pixabay

其實早在1838年，美國醫(yī)生理查德·夏普·基薩姆（Richard Sharp Kissam）就為一位愛爾蘭人進(jìn)行了歷史上首次人體異種角膜移植，而供體正是豬。移植這些非細(xì)胞結(jié)構(gòu)不會引起人體的免疫反應(yīng)，如今異種角膜、心臟瓣膜等也已在臨床中應(yīng)用。

這次接受豬心臟移植的本內(nèi)特，也在10年前用上了豬的心臟瓣膜。

移植手術(shù)取得新突破

據(jù)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心介紹，移植手術(shù)中使用的豬已經(jīng)過基因改造——其中研究人員將豬體內(nèi)3個會引起人類對豬器官產(chǎn)生排異反應(yīng)的基因“敲除”；另有1個特定的基因被“敲除”，以預(yù)防移植入人體的豬心臟組織過度成長。

此外，研究人員將6個相關(guān)的人類基因嵌入豬的基因組，以使其器官更易被人體免疫系統(tǒng)接受。同時，手術(shù)團(tuán)隊還使用了抗排異藥物，旨在抑制人體免疫系統(tǒng)，防止器官排異反應(yīng)。

該中心表示，這項移植手術(shù)首次展示了一個經(jīng)過基因改造的動物心臟移植入人體后，能像人的心臟一樣發(fā)揮作用，并且身體不會馬上對這個動物心臟產(chǎn)生排異反應(yīng)。在接下來的一段時間里，團(tuán)隊還將繼續(xù)觀察患者，以確定異種器官移植技術(shù)是否能持續(xù)發(fā)揮作用，挽救生命。

研究人員稱，雖然目前還不知道這項手術(shù)是否真的有效，但它標(biāo)志著科學(xué)家們朝利用動物器官拯救人的生命邁出了重要一步，數(shù)十年來科學(xué)家一直在朝這方面努力。

異種動物器官替代人體器官的全新器官移植時代真的要到來了嗎？這仍然需要科學(xué)家們不斷地探索。

參考鏈接：https://www.umms.org/ummc/news/2022/first-successful-transplant-of-porcine-heart-into-adult-human-heart

https://nyulangone.org/news/progress-xenotransplantation-opens-door-new-supply-critically-needed-organs

https://nyulangone.org/news/nyu-langone-health-performs-second-successful-xenotransplantation-surgery

https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/xenotransplantation

https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/xenotransplantation

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.03060/full

https://en.wikipedia.org/wiki/Baby_Fae

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2173507717300297

https://jamanetwork.com/journals/jamaophthalmology/article-abstract/627415

綜合來源：新華網(wǎng)、科技日報、環(huán)球科學(xué)、齊魯晚報等