生產(chǎn)貴族紫的染料工廠里，誕生了精神分裂癥的解藥

這是人類歷史上首次擁有真正能治療大腦疾病的藥，人們開始相信精神疾病和其他的病一樣，可以通過藥物治療好，就像抗生素能治療感染一樣。

撰文 | 楊奔（美國西北大學(xué)）

2019年，一部臺劇《我們與惡的距離》贏得了觀眾的好評，豆瓣評分至今保持在9.4的高位。非常難得的是，這部劇描述了精神分裂癥患者不受控制的行為和備受折磨的情景。

精神分裂癥（Schizophrenia），又譯思覺失調(diào)癥，schizein源于希臘詞根schizo-，表示分裂，phrēn是詞根，表示心智。它是一種慢性且嚴重的精神疾患，在全世界影響著超過2000萬人。精神分裂癥有三大主要癥狀群[1]：

1. 精神病癥狀或陽性癥狀（psychotic or positive symptoms）：包括視覺、聽覺、嗅覺、觸覺和味覺感官的改變，思維和行為的異常。常見的精神分裂主要癥狀有幻覺（hallucination，包括幻視和幻聽）以及妄想（delusion）。

2. 陰性癥狀（negative symptoms）：包括對生活工作失去動力和興趣，反社交、情感冷淡或遲鈍等。

3. 認知癥狀（cognitive symptoms）：包括注意力和記憶的障礙。

一切從瘧疾開始

與其他疾病“先研究病”“再研究藥”的研究方式不同，現(xiàn)代精神分裂癥的研究與藥物的發(fā)展密不可分。

而現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展，尤其是抗精神疾病藥物發(fā)展則起始于抗瘧疾研究和紡織染料業(yè)。

瘧疾（malaria）是一種全球性寄生蟲傳染病，主要通過蚊子傳播，人和動物都會感染。生瘧疾會“打擺子”（發(fā)高燒），秘魯土著將金雞納樹皮入酒，用來治療發(fā)燒，后來發(fā)現(xiàn)這個法子也能治療瘧疾。由此，提取自金雞納樹皮的奎寧成為第一種有效治療瘧疾的藥物。

上世紀70年代，中國科學(xué)家從黃花蒿中成功提取青蒿素（artemisinin）用于治療瘧疾。研發(fā)團隊主要成員屠呦呦因此獲得2015年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎。雖然現(xiàn)在發(fā)達國家和地區(qū)已不再有瘧疾流行，但截止2019年，全球仍有87個國家為瘧疾疫區(qū)，2.29億人新感染瘧疾，死亡40.9萬人，其中94%死亡病例在非洲國家[2]。

19世紀50年代，克里米亞戰(zhàn)爭爆發(fā)，軍隊醫(yī)療衛(wèi)生條件差，大量英軍士兵感染了傷寒、霍亂、瘧疾。死于這些傳染病的人數(shù)遠大于戰(zhàn)死的人數(shù)，南丁格爾護士改善了野戰(zhàn)醫(yī)院的衛(wèi)生條件，極大降低了死亡人數(shù)。對于瘧疾，當(dāng)時唯一的治療就是從在金雞納樹皮中提取奎寧，但金雞納樹皮畢竟是有限的，英國急需找到一種人工合成奎寧的方法。

當(dāng)時皇家化學(xué)學(xué)院（Royal College of Chemistry）的August Wilhelm von Hofmann（von是德國貴族頭銜，過去的科學(xué)家做出突出貢獻會被封為貴族、爵士等。現(xiàn)在封爵的大部分都是明星藝人，作為科學(xué)家有點生不逢時，當(dāng)然我們做科研的目的也不是為了加官晉爵）認為可以從煤焦油——焦炭和煤氣加工的副產(chǎn)品——中合成奎寧，并將這個挑戰(zhàn)交給他的學(xué)生們。其中一個學(xué)生Sir William Henry Perkin爵士（當(dāng)然當(dāng)時他才18歲，還沒封爵，封爵是他去世前一年的事）接受了這個挑戰(zhàn)，在自家閣樓悶頭做實驗。Perkin是個勇敢且勤勞的孩子，要知道在他之前Hofmann的另一個學(xué)生在挑戰(zhàn)這個實驗的過程中不幸燒死了。

Perkin從煤焦油中分離出苯胺（aniline），再加入橙紅色重鉻酸鉀（potassium dichromate）粉末，結(jié)果合成出來的是瀝青狀的黑色殘渣，附著在燒瓶底部。顯然這不是奎寧。于是Perkin在燒瓶里加入酒精把殘渣洗掉，結(jié)果，見證奇跡的時刻出現(xiàn)了——黑色殘渣變成了亮麗的紫色！這就是人類歷史上第一個合成染料“苯胺紫”。Perkin愛好繪畫，于是就把這紫色染在了自己的衣服上，發(fā)現(xiàn)染色效果很好。要知道在當(dāng)時，紫色是很稀少的貴族顏色，紫色染料只能從一種海蝸牛的分泌物“紫色眼淚”中提取。

圖1. 2018年3月12日，Perkin誕辰180年的Google Doodle。

雖然Perkin沒有合成奎寧（二戰(zhàn)期間，日軍占領(lǐng)印度尼西亞，使盟軍失去金雞納樹皮供應(yīng)，日本雖擁有了金雞納樹，但因缺乏奎寧提取技術(shù)，日軍仍大量死于瘧疾，而此時美國最終實現(xiàn)了奎寧合成），雖然他的導(dǎo)師Hofmann覺得“苯胺紫”的合成微不足道，但Perkin還是在父親的資助下，和他的兄弟在自家后院辦起了染料工廠。很快，借著歐洲皇室和貴族對時尚的追求，Perkin的紫色染料風(fēng)靡一時。

于是，更多的染料公司成立了，其中包括現(xiàn)在的德國拜耳（Bayer）公司，瑞士諾華（Norvatis）制藥的前身Ciba，Geigy和Sandoz三家公司（諾華是這三家公司合并而來）。這些染料公司合成了更多的染料，而在合成新染料的過程中也合成出各種毒品和抗精神疾病藥物。

小貼士1

對染料和抗精神病藥物發(fā)展史感興趣的同學(xué)可以參考芝加哥大學(xué)精神科Wallace Mendelson教授的兩本科普書The Curious History of Medicines in Psychiatry和Molecules, Madness, and Malaria: How Victorian Fabric Dyes Evolved into Modern Medicines for Mental Illness and Infectious Disease；對毒品發(fā)展史和作用機制感興趣的同學(xué)可以參考西北大學(xué)藥理系Richard Miller教授的一本科普書Drugged。

腦子有病也能治好？

上世紀50年代，人們發(fā)現(xiàn)，兩個化學(xué)合成的新藥——在亞甲基藍染料（methylene blue）的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成的氯丙嗪（chlorpromazine，CPZ）和氟哌啶醇（haloperidol），及一個從天然植物中提取的藥物利血平（reserpine），可以用來治療精神疾?。ńY(jié)構(gòu)見圖2）。

圖2. 最早的三個抗精神疾病藥物氯丙嗪、利血平、氟哌啶醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)。其中，氯丙嗪和氟哌啶醇是從亞甲基藍的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)合成而來。

這是人類歷史上首次擁有真正能治療大腦疾病的藥，人們開始相信精神疾病和其他的病一樣，可以通過藥物治療好，就像抗生素能治療感染一樣（當(dāng)時的另一大醫(yī)學(xué)突破是青霉素的分離和純化，該研究獲得1945年的諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎）。于是，針對精神分裂癥藥物的研究就紅紅火火地開始了。

利血平最初是一款降血壓藥，也是歷史上第一款有效的降壓藥，提取自蛇根木。在傳統(tǒng)印度醫(yī)學(xué)里，蛇根木用來解蛇毒、治療失眠和精神失常等各種疾病，傳聞圣雄甘地也將蛇根木做鎮(zhèn)靜劑使用。

上文提到的Ciba公司（Mueller, Schlittler和Bein等人）于1952年從蛇根木中提取出各種生物堿，并系統(tǒng)研究了它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)功能，同年推出藥物利血平，用來治療高血壓。在美國，Rustom Jal Vakil和Robert Wilkins因?qū)⒗綉?yīng)用于降壓治療而分別獲得1957年和1958年的拉斯克（Lasker Award）臨床醫(yī)學(xué)獎。

很快，現(xiàn)代神經(jīng)藥理學(xué)的一位大牛Bernard B. Brodie于1955年發(fā)表了三篇Science文章，他和他的同事們發(fā)現(xiàn)，利血平能清空血清素（serotonin，又名5-羥色胺）：令神經(jīng)細胞釋放血清素后，不能再儲存、釋放之[3-5]（參考小貼士2）。此時，未來的諾獎得主Arvid Carlsson正在Brodie實驗室做為期5個月的訪問學(xué)者，兩年后，Carlsson等人發(fā)現(xiàn)，利血平還能清空多巴胺（dopamine）[6]。

現(xiàn)在我們知道，利血平主要作用于單胺類（monoamine）神經(jīng)遞質(zhì)。通過抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的儲存，減少并清空單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，利血平在外周交感神經(jīng)起到降血壓的作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到鎮(zhèn)靜和抗精神病的作用。

小貼士2

神經(jīng)細胞之間的連接部分由現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的奠基人之一Sir Charles Scott Sherrington（查爾斯·斯科特·謝靈頓爵士）命名為突觸（synapse）。突觸前的細胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)（比如多巴胺），突觸后的細胞表達神經(jīng)遞質(zhì)受體（比如多巴胺受體），當(dāng)遞質(zhì)結(jié)合受體后便會激活（比如1型多巴胺受體）或抑制（比如2型多巴胺受體）神經(jīng)細胞的活性。

圖3. 突觸的結(jié)構(gòu)（點擊看大圖）。來源：https://www.genetex.com/Research/Overview/neuroscience/neurites_synapses （作者漢化）

神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有點類似吹泡泡，在突觸前神經(jīng)細胞里，神經(jīng)遞質(zhì)儲存于一個個泡泡里。當(dāng)泡泡和細胞膜融合后，神經(jīng)遞質(zhì)就被釋放了出來。釋放出的神經(jīng)遞質(zhì)除了結(jié)合突觸后細胞上的受體外，還可以被突觸前細胞回收，再進入泡泡里，用于下次釋放。細胞里的神經(jīng)遞質(zhì)如果不進入泡泡里，自由存在，就會被代謝掉。

利血平就能阻斷單胺類神經(jīng)遞質(zhì)進入泡泡，從而清空細胞里的神經(jīng)遞質(zhì)，使細胞不能再釋放單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。比如清空外周交感神經(jīng)釋放的去甲腎上腺素，從而起到降壓效果；清空中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放的多巴胺，從而起到鎮(zhèn)靜的作用。毒品可卡因（cocaine）則反之，它阻斷突觸間的多巴胺回收，從而持續(xù)激活多巴胺受體，就好像大腦里持續(xù)大量地釋放多巴胺，使人一直處于亢奮愉悅狀態(tài)。

氯丙嗪合成于1950年，比利血平的提取早兩年。最初，法國藥廠Rh?ne-Poulenc在合成抗過敏藥的時候合成了鹽酸異丙嗪（promethazine），成為第一代抗組胺類（antihistamine）過敏藥。（Rh?ne-Poulenc最初也是個染料公司，后來經(jīng)過重組合并，現(xiàn)在的制藥部門已經(jīng)是世界第五大制藥企業(yè)Sanofi賽諾菲的一部分，而化學(xué)部門賣給了Solvay S.A. 索爾維集團，農(nóng)藥部門賣給了Bayer拜耳制藥。）

手術(shù)醫(yī)生Henri Laborit發(fā)現(xiàn)，鹽酸異丙嗪有很好的鎮(zhèn)靜作用，于是建議Rh?ne-Poulenc藥廠優(yōu)化結(jié)構(gòu)，合成更穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜劑，最終促成了氯丙嗪的誕生。Laborit將氯丙嗪用于麻醉和鎮(zhèn)靜，同時發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪也能治療精神分裂癥。后來，又經(jīng)過兩個醫(yī)生Pierre Deniker和Heinz Lehmann的推廣，氯丙嗪成為歷史上第一個真正治療精神分裂癥的藥物。

這三位醫(yī)生也因為對氯丙嗪在精神分裂治療的臨床研究而獲得1957年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎。同年，這一獎項還授予了另外兩名醫(yī)生（Robert Noce和Nathan Kline）對利血平在精神分裂治療的臨床研究。

圖4. 1957年，拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎授予5位醫(yī)生，表彰他們對氯丙嗪、利血平用于治療精神分裂等特定精神疾病的研究。（點擊看大圖）

浮出水面的多巴胺

雖然異丙嗪合成更早，但對其治療精神疾病的機制研究卻進展比較緩慢。直到1963年，Carlsson等人發(fā)現(xiàn)，異丙嗪和氟哌啶醇能阻斷單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體，主要作用于多巴胺受體，其次是去甲腎上腺素（noradrenaline或norepinephrine）受體[7]。

小貼士3

氟哌啶醇是由大名鼎鼎的Paul Janssen等人于1958年合成的。Paul Janssen是楊森制藥創(chuàng)始人Jan Janssen之子，事實上Jan Janssen的公司還只是個賣別人產(chǎn)品的代理商，Paul Janssen接管后才真正發(fā)展成藥廠。楊森制藥是中國改革開放后第一個在大陸辦廠的外國藥企：1983年在陜西漢中辦廠，1985年正式在西安成立西安楊森制藥。楊森制藥現(xiàn)為美國強生公司所有，強生的新冠腺病毒疫苗就是楊森制藥做的。因其對制藥業(yè)的突出貢獻，Paul Janssen于晚年被比利時國王封為男爵（Baron）。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是大腦非常重要的一類神經(jīng)遞質(zhì)，大多精神疾病都跟單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)。三個主要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是多巴胺（dopamine）、血清素（serotonin）和去甲腎上腺素（norepinephrine）（結(jié)構(gòu)見圖5）。

圖5. 三種主要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)

小貼士4

Carlsson發(fā)表于1963年的這篇文章是有名的高引用文章（截止目前在Google Scholar上共引用2813次），卻發(fā)表在名不見經(jīng)傳的小雜志上（Acta Pharmacologica et Toxicologica），于是這篇文章也就成了這個雜志發(fā)的引用最高的文章。

這篇文章的偉大不僅僅在于提出氯丙嗪可能阻斷單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體，更是因為Carlsson極為大膽、極具前瞻性地提出，在受體被阻斷后，反饋機制可能會反過來刺激神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和代謝。要知道在當(dāng)時，中樞神經(jīng)系統(tǒng)里的神經(jīng)細胞之間是電交流還是化學(xué)交流還存有爭議。

有人還專門比較過Brodie等人于1955年發(fā)的三篇Science文章的總引用和Carlsson1963年發(fā)在小雜志上的這篇文章的引用數(shù)量[7]。如下圖所示，Brodie的三篇Science在發(fā)表后兩年引用就達到了頂點（圖6左），而Carlsson的文章（圖6右，白色正方形）在發(fā)表大概15年后，引用才達到頂點。經(jīng)查閱Google Scholar，到目前為止，前者共被引1158次，不及Carlsson的小雜志文章引用量的一半。

圖6. 來自參考文獻Curzon G. 19908.

當(dāng)被問及為什么要把這么重要的文章發(fā)表在名不見經(jīng)傳的小雜志上時，Carlsson說：“對我來說，最重要的是我的發(fā)現(xiàn)能盡快發(fā)表。當(dāng)時是這樣，現(xiàn)在我也依然這樣認為。如果文章沒有獲得足夠的注意，那剛好給我更多時間進行深入的研究，而不用擔(dān)心被我的競爭者發(fā)現(xiàn)?！保ㄔ挘篢he most important thing for me at that time, and still is, that our observations be published as soon as possible. If they are not paid much attention to at the outset this will give me time to further elaborate on my findings before my competitors even know about them.[8]）

Carlsson因為對多巴胺的研究與Paul Greengard、Eric Kandel（埃里克·坎德爾）共享了2000年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。Greengard主要研究的是多巴胺受體的信號通路，多巴胺如何改變神經(jīng)細胞活性（具體請參考本系列即將推出的下一篇文章）；Kandel則以aplysia（海蝸牛）為模型研究學(xué)習(xí)記憶。Carlsson于2018年去世，Greengard于2019年去世，Kandel還在世，推薦大家閱讀他的自傳《追尋記憶的痕跡》（In Search of Memory: The Emergence of a New Science of Mind）。

圖7. 2000年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎三位得主。

Carlsson這篇1963年的文章也常常被錯誤地認為是提出多巴胺理論的文章，但事實上，Carlsson本人的觀點更傾向于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（包括多巴胺、血清素和去甲腎上腺素）異常導(dǎo)致精神分裂癥，而不僅僅是多巴胺的問題。真正的多巴胺理論是Jacques Van Rossum于1966年正式提出的“多巴胺受體的過度激活可能是精神分裂癥的病因”（原文：Overstimulation of dopamine receptors could then be part of the aetiology (of Schizophrenia).）[9]。

未完待續(xù)

就在精神分裂癥的研究熱鬧開展之時，另一邊，帕金森癥的研究者也沒閑著?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，多巴胺在帕金森癥中，也占有重要的地位，并最終找到了抗精神分裂藥物的作用靶點——多巴胺受體。關(guān)于多巴胺與精神疾病的關(guān)系的理論模型，直到今天還在進一步修改完善中……

參考文獻

[1] NIH/NIMH, https://www.nimh.nih.gov/health/topics/schizophrenia.

[2] WHO World Malaria Report 2020, https://www.who.int/publications/i/item/9789240015791.

[3] Shore PA, Silver SL, Broide BB. Interaction of reserpine, serotonin, and lysergic acid diethylamide in brain. Science. 1955 Aug 12;122(3163):284-5. doi: 10.1126/science.122.3163.284-a. PMID: 13246633.

[4] Pletscher A, Shore PA, Brodie BB. Serotonin release as a possible mechanism of reserpine action. Science. 1955 Aug 26;122(3165):374-5. doi: 10.1126/science.122.3165.374. PMID: 13246642.

[5] Brodie BB, Pletscher A, Shore PA. Evidence that serotonin has a role in brain function. Science. 1955 Nov 18;122(3177):968. doi: 10.1126/science.122.3177.968. PMID: 13274056.

[6] Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroxyphenylalanine and 5-hydroxytryptophan as reserpine antagonists. Nature. 1957 Nov 30;180(4596):1200. doi: 10.1038/1801200a0. PMID: 13483658.

[7] Curzon G. How reserpine and chlorpromazine act: the impact of key discoveries on the history of psychopharmacology. Trends Pharmacol Sci. 1990 Feb;11(2):61-3. doi: 10.1016/0165-6147(90)90318-3. PMID: 2180160.

[8] Baumeister AA. The chlorpromazine enigma. J Hist Neurosci. 2013;22(1):14-29. doi: 10.1080/0964704X.2012.664087. PMID: 23323529.

[9] van Rossum JM. The significance of dopamine-receptor blockade for the mechanism of action of neuroleptic drugs. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1966 Apr;160(2):492-4. PMID: 5954044.