艾滋病疫苗為什么至今還沒有出現(xiàn)？

作者：孫彩軍（中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（深圳）/ 中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院）

文章來源于科學(xué)大院公眾號（ID：kexuedayuan）

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艾滋病防控的局面嚴(yán)峻，想必是大家都知道的事實。不過令人疑惑的是，艾滋病是典型由病毒引起的傳染病，而疫苗是人類對抗病毒最偉大的發(fā)明，人們通過疫苗，消滅了天花，有效控制了小兒麻痹癥、乙肝等多種傳染性疾病的流行。而傳播廣泛的艾滋病為什么至今仍未開發(fā)出有效疫苗呢？

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艾滋病毒雖小，但威脅巨大

艾滋病是“獲得性免疫缺陷綜合征”的簡稱，來源于英文縮寫AIDS（Acquired Immune Deficiency Syndrome），是感染人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）后引起的一種慢性、進行性的致命性疾病。上世紀(jì)80年代初，人們發(fā)現(xiàn)了艾滋病，在當(dāng)時這是一種名副其實的絕癥，幾乎所有類似癥狀的患者都快速死于該病毒引起的機會性感染和全身器官衰竭。

艾滋病病毒主要是通過性行為（同性、異性）、血液（如不潔注射史、不潔手術(shù)史、不潔輸血或獻血史等）和母嬰傳播這三個途徑感染人體。

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單純地從生物學(xué)角度看，這個病毒很“小”，基因組只有10kb，僅能編碼9個基因，但它造成的危害卻很“大”。世界衛(wèi)生組織(WHO)和聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署的最新數(shù)據(jù)表明：目前全球仍有3690萬HIV感染存活者，此外已有約3540萬患者死于艾滋病。換句話說，HIV病毒已感染了地球上至少七千多萬人，這比第二次世界大戰(zhàn)的死亡人數(shù)還要多。而且被感染的人數(shù)還在以每年約200萬的速度在增長（2017年有180萬）。

我國的艾滋病流行情況也十分嚴(yán)峻，2018年在昆明召開的第5屆全國艾滋病學(xué)術(shù)會議上的資料表明，我國現(xiàn)有存活的艾滋病感染者至少有82萬人，而且快速增長的趨勢仍未得到遏制，例如僅在2017年就發(fā)現(xiàn)了13.5萬新感染者。更令人擔(dān)憂的是，我國的艾滋疫情已從吸毒、賣血等高危局部人群轉(zhuǎn)變?yōu)槠胀ㄈ巳旱男詡鞑U散，新發(fā)感染者中超過95%經(jīng)由同性或異性性行為感染。

艾滋病疫苗問世為什么這么難？

人類通過疫苗，消滅了天花，有效控制了小兒麻痹癥、乙肝等多種傳染性疾病的流行。通過接種疫苗預(yù)防傳染病是人類在20世紀(jì)取得的最偉大公共衛(wèi)生成就之一，“疫苗接種在降低人類死亡率和促進人口增長方面的重大影響，抗生素也無法匹敵”。

可是人類還沒有有效的針對艾滋病毒的疫苗。

人類在1981年第一次發(fā)現(xiàn)和報道了艾滋病，很快就在1983年分離到了艾滋病病毒。人們當(dāng)時很樂觀地認(rèn)為，既然這么快找到了致病元首病原體，然后只要“依葫蘆畫瓢” 模仿其他病毒疫苗的研發(fā)經(jīng)驗就可很快地研制出艾滋病疫苗。

早在1984年，美國衛(wèi)生部部長就宣稱艾滋病疫苗會在兩年后問世。又過了十年多后，美國總統(tǒng)克林頓在1997年信心十足地宣布了“艾滋病疫苗的曼哈頓工程”，其重要性可媲美于羅斯?？偨y(tǒng)在1939年宣布的“原子彈的曼哈頓工程”和肯尼迪總統(tǒng)1961年宣布的“載人登月的曼哈頓工程”?！?6年前，肯尼迪總統(tǒng)給出到達月球的目標(biāo)，我們提前完成了。今天，在生物學(xué)時代讓我們再設(shè)定一個國家新的科學(xué)目標(biāo)：讓我們在下一個十年里致力于研發(fā)艾滋病疫苗?！?/p>

然而，當(dāng)“原子彈的曼哈頓工程”和“載人登月的曼哈頓工程”相繼用了6年和8年的時間順利成功后，“艾滋病疫苗的曼哈頓工程”在宣布的20多年之后，艾滋疫苗仍舊是夢想，艾滋疫情仍在肆虐全球。

研發(fā)有效的艾滋病疫苗已成為最具挑戰(zhàn)性的科學(xué)難題之一，無數(shù)科學(xué)家已經(jīng)和正在為之奮斗終身。盡管從上世紀(jì)80年代開始研發(fā)艾滋疫苗至今，人類與艾滋病病毒的戰(zhàn)績是0:200！沒錯，艾滋病病毒已經(jīng)贏了200多次了，至今仍無成功的疫苗問世。

艾滋病疫苗研發(fā)之所以如此困難，原因很多，主要包括：

1、艾滋病病毒有高度的變異性，如同會72般變化那樣難覓其蹤，傳統(tǒng)疫苗研究路徑在對付HIV病毒上無法奏效。

2，艾滋病病毒像狗皮膏藥一樣可整合到宿主細(xì)胞的基因組中，因此除非殺死細(xì)胞，否則無法去除。這給治療和疫苗研發(fā)都帶來極大的麻煩。

3，艾滋病病毒只能感染人類，不能感染其他物種并引起發(fā)?。ㄉ贁?shù)種類的猩猩，可以被感染但并不發(fā)?。?，因此艾滋病疫苗的研究過程中缺乏良好的動物模型。

4，商業(yè)因素，目前的艾滋病藥物療法需要病人終身服藥，這給很多藥企帶來豐厚利潤，因此他們不想（噓，公開場合還是應(yīng)該說沒有太多興趣）投資于艾滋病疫苗研發(fā)。

修改自：Cohen.Science. 2017. Promising AIDS Vaccine’s Failure Leaves Field Reeling

研發(fā)艾滋病疫苗的“三大戰(zhàn)役”

回顧艾滋病疫苗的研發(fā)歷史，可以說尋找有效的疫苗就猶如無的放矢和大海撈針，可謂是一波三折，徘徊前行?？v觀這大大小小的200余次戰(zhàn)斗，盡管一直處于被動挨打的狀態(tài)，但人類并沒有放棄。

艾滋病疫苗的研究可分為三個階段：誘發(fā)體液免疫的疫苗；誘發(fā)T細(xì)胞免疫的疫苗；同時誘發(fā)抗體和細(xì)胞免疫的疫苗。我們可以把這些階段比喻成人類對艾滋病病毒發(fā)起的三大戰(zhàn)役。經(jīng)歷了這三大戰(zhàn)役后，人類雖然暫時還未從萬惡的艾滋病病魔中解放出來，但已找到了繼續(xù)前進和戰(zhàn)斗的方向，看到了勝利的曙光。

第一戰(zhàn)役階段

該戰(zhàn)役的目的是依據(jù)經(jīng)典疫苗策略誘發(fā)出針對艾滋病病毒的中和抗體，起始于1984年的艾滋病疫苗研究集中在以誘導(dǎo)抗體以預(yù)防病毒感染為主要目標(biāo)，沒有考慮細(xì)胞免疫的作用。2003年在歐美和泰國結(jié)束的兩個艾滋病疫苗III期臨床試驗，即實際意義上的艾滋病疫苗第一發(fā)展階段研究成果的臨床驗證，結(jié)果表明單純誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生的疫苗不具真正的保護效果。此次戰(zhàn)役仍未結(jié)束，仍有很多科學(xué)家致力于研發(fā)新型免疫策略以誘導(dǎo)出廣譜的中和抗體。

第二戰(zhàn)役階段

在誘發(fā)抗體策略的多次試驗失敗后，人類開始反思艾滋病疫苗策略的研發(fā)方向，將大部分火力轉(zhuǎn)向于另外一個方向，即強調(diào)疫苗能誘發(fā)出高效的細(xì)胞免疫應(yīng)答。

該戰(zhàn)役階段以誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)的重組病毒載體疫苗為主(痘苗、腺病毒、金絲雀痘病毒等)，因為理論上細(xì)胞免疫反應(yīng)可以有效控制病毒的復(fù)制與感染，而且數(shù)學(xué)模型也顯示，病毒載量降低1個log值就可以有效降低人群的傳播率，這讓臨床試驗看到了這種疫苗的應(yīng)用前景。

這其中最顯著的成果之一就是Merck公司組織開發(fā)的以人腺病毒5型為載體的艾滋病疫苗，但2007年9月公布的臨床試驗結(jié)果來看，單純的強調(diào)細(xì)胞免疫應(yīng)答也不能產(chǎn)生保護作用。這次基于T細(xì)胞反應(yīng)疫苗的失敗無疑使疫苗研發(fā)領(lǐng)域受到了嚴(yán)重的打擊，人們曾一度質(zhì)疑有效的艾滋病疫苗是否能夠研制出來，整個領(lǐng)域彌漫著絕望的氣氛。

第三戰(zhàn)役階段

在經(jīng)歷了數(shù)不清的失敗后，科學(xué)家們?nèi)詻]放棄，經(jīng)過短暫兵力修整后，再次向艾滋病病毒發(fā)起了進攻。目前科學(xué)家們普遍認(rèn)為，有效的艾滋病疫苗需要同時誘導(dǎo)出均衡的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。

在病毒感染時中和抗體作為第一道防線可以中和部分病毒，這給后續(xù)的細(xì)胞介導(dǎo)的記憶應(yīng)答爭取了激活時間，而強烈的細(xì)胞免疫應(yīng)答清除感染病毒的細(xì)胞，降低病毒載量，從而可以降低HIV病毒在人群的傳播率。因此這個階段看重體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)的均衡，DNA 疫苗、活載體疫苗、多價蛋白疫苗全面發(fā)展，各類疫苗的聯(lián)合免疫（ prime/boost 策略）成為艾滋病疫苗發(fā)展的主流方向。

2009年9月公布的美國軍方和泰國合作研制的新型聯(lián)合疫苗（RV144），可使人體感染艾滋病病毒的風(fēng)險降低31.2%，這是人類歷史上第一次在人體中證明研發(fā)有效的艾滋病疫苗的可行性，這次試驗讓我們看到了研發(fā)有效艾滋病疫苗的曙光。為了尋找到最終有效的艾滋病疫苗，包括筆者團隊在內(nèi)的科研人員們正在嘗試多種不同類型的疫苗聯(lián)合使用，以期找到最佳組合。

資料來源于IAVI臨床實驗數(shù)據(jù)庫。

結(jié)語

在征服這個前所未有的世紀(jì)勁敵——艾滋病的征途中，無數(shù)科學(xué)家已經(jīng)正在和將要為之奮斗終生。

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（即“雞尾酒療法”）可有效控制艾滋病情的進展，使得被感染者能有尊嚴(yán)地“如同正常人般”生活，但該療法僅僅是暫時“控制”著病毒，它無力把體內(nèi)的病毒徹底消滅。只要停藥，那些被壓抑著的艾滋病毒就如同被壓在五指山下的潑猴被摘掉了“封條咒符”，使出自己的洪荒之力進行反彈，因此一旦被感染，艾滋病患者必須終生服藥。

為了徹底控制和消滅艾滋疫情，預(yù)防才是最好的辦法。預(yù)防包括行為干預(yù)和疫苗接種。行為干預(yù)包括加大健康衛(wèi)生教育宣傳力度；針對吸毒人群，推廣美沙酮替代治療，清潔針具等；避免危險性行為，宣傳安全性行為知識，潔身自好；一旦發(fā)現(xiàn)感染，盡早就醫(yī)。在有效的艾滋病疫苗研發(fā)成功之前，行為干預(yù)是行之有效且必須的預(yù)防艾滋手段。

人類更加科學(xué)有效地預(yù)防艾滋感染的終極目標(biāo)應(yīng)是有效的艾滋病疫苗。在研發(fā)艾滋疫苗的漫漫征途中，科學(xué)家們一直在努力，從未曾放棄。筆者的研究團隊長期專注于艾滋病防治新策略的研究，在疫苗設(shè)計、免疫治療、感染機制等方面進行了多項創(chuàng)新工作，探索了一系列新型艾滋病疫苗策略。成功的艾滋病疫苗，人類還要等待多少年？現(xiàn)在還不能給出肯定的數(shù)字答案，但我們一直走在攻克它的路上……

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