預(yù)防下一場全球瘟疫，科學(xué)家已經(jīng)在行動

如何將潛在的大流行及時扼殺在萌芽階段？對于這個問題，科學(xué)家們大開“科學(xué)腦洞”，貢獻(xiàn)出以下幾樣“法寶”：

廣譜冠狀病毒疫苗

實驗室培養(yǎng)類器官

繪制病毒分布圖

撰文丨David Cox

編譯丨小葉

2020年，新冠疫情讓全世界的人們感受到了致病病毒帶來的恐怖危險。全球科學(xué)家爭分奪秒，與病毒賽跑，希望早日終結(jié)疫情。與此同時，還有一批科學(xué)家已開始未雨綢繆，為了防止未來再次發(fā)生同樣的全球悲劇，他們貢獻(xiàn)出新奇又實際的思路。

思路一：廣譜冠狀病毒疫苗

經(jīng)過一整年的努力，新冠病毒疫苗飛速面世，截至目前，已經(jīng)有5款疫苗通過緊急授權(quán)，在40多個國家展開接種。而早在去年5月，美國國立衛(wèi)生院（NIH）傳染病實驗室主任Matthew Memoli就在《自然》（Nature）上發(fā)表過一篇評論性文章，除了呼吁研發(fā)多種新冠疫苗之外，還提出了一個更加宏遠(yuǎn)的計劃：“我們必須要再向前邁進(jìn)一步，爭取研發(fā)廣譜冠狀病毒疫苗，保護(hù)人們免受各種類型冠狀病毒的侵害?！?/p>

歷史總是驚人地相似。從SARS，到MERS，到新冠肺炎，每次疫情暴發(fā)，科學(xué)家和政策制定者們疲于應(yīng)對眼前的危機(jī)，而難以考慮到未來的規(guī)劃。對此，Memoli表示，只考慮應(yīng)對眼前的單種病毒，容易忽視未來更大的風(fēng)險?！叭绻俅伪┌l(fā)類似疫情”，研發(fā)出新冠病毒疫苗“也不代表我們已經(jīng)充分做好應(yīng)對準(zhǔn)備了”。

其實，廣譜冠狀病毒疫苗并不是什么全新思路。上世紀(jì)90年代初，美國制藥公司史克必成（SmithKline Beecham）旗下有一系列諾登實驗室（Norden Laboratories），實驗室的科學(xué)家團(tuán)隊曾提出過這么一項計劃：研發(fā)一種疫苗，以保護(hù)家貓免受多種冠狀病毒的侵害。團(tuán)隊擅長克隆各種致病病毒基因，還給計劃中的疫苗申請了專利，但由于沒能在臨床試驗中證明疫苗的實際保護(hù)效力，項目最終流產(chǎn)。

不過，這個故事給科學(xué)家提供了一個重要方向：研發(fā)能夠同時對抗多種冠狀病毒的疫苗，無論是為了保護(hù)動物還是保護(hù)人類。這是一項復(fù)雜的任務(wù)，其復(fù)雜性在于誘導(dǎo)包括中和抗體在內(nèi)的、更加廣泛的免疫應(yīng)答。

20年后，中東暴發(fā)的MERS疫情為這一方向提供了第一批線索。當(dāng)時還在肯特大學(xué)（University of Kent）攻讀博士學(xué)位的Keith Grehan檢驗SARS患者的血液，結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)，將近四分之一的患者血液中含有能夠抵抗MERS病毒的中和抗體。他隨之對比了這兩種病毒的蛋白質(zhì)序列，觀察到二者在刺突蛋白的一些特定區(qū)域中，共享了40%的相同氨基酸。Grehan還發(fā)現(xiàn)，SARS、MERS和OC43、HKU1冠狀病毒之間有著很多重疊區(qū)域，后兩者一般引發(fā)普通感冒。

匯總這些線索，Grehan想到了研發(fā)廣譜疫苗的可能性。但到了2016年，人們對MERS的恐懼逐漸消退，相關(guān)研究經(jīng)費也不斷萎縮直至完全終止。不過誰也沒料到，4年后全球暴發(fā)新冠疫情，重新激活了這一思路，引發(fā)了第二波疫苗熱潮。

2020年7月，法國生物技術(shù)公司Osivax獲得了來自歐洲創(chuàng)新委員會（European Innovation Council）和投資銀行Bpifrance總計3200萬歐元的資助經(jīng)費，致力于廣譜冠狀病毒疫苗的研發(fā)。與此同時，新一波的冠狀病毒疫苗也在全球各地積極醞釀，參與其中的還有比利時的初創(chuàng)生物技術(shù)公司myNEO、加拿大藥企VBI以及前文提到的Memoli團(tuán)隊，中疾控也建立了相關(guān)研究計劃。

所有這些項目都建立在Grehan的研究成果基礎(chǔ)上，即，多個已知能夠感染人類的冠狀病毒蛋白序列中存在不少相同區(qū)域，而主要攻關(guān)難點在于如何利用這一發(fā)現(xiàn)。

Memoli的心中已有了策略。根據(jù)當(dāng)年諾登實驗室的成果，他明白，若要成功制造廣譜疫苗，就需要誘導(dǎo)不同方面的免疫力，其中一方面就是訓(xùn)練T細(xì)胞來識別病毒株中的標(biāo)志物。

在科學(xué)家眼中，T細(xì)胞至關(guān)重要，一旦這些細(xì)胞學(xué)會識別一種病毒，它們就會自我復(fù)制，新的復(fù)制體也已記住這些病原體，但保持在休眠狀態(tài)；遇到熟識的病毒入侵，就會立刻激活。而疫苗刺激這部分免疫系統(tǒng)，就能誘導(dǎo)抗體引發(fā)免疫應(yīng)答，從而保護(hù)人體抵抗各種冠狀病毒。訓(xùn)練T細(xì)胞識別冠狀病毒內(nèi)部突變較少的蛋白質(zhì)，作為疫苗靶點，一向很有挑戰(zhàn)。近幾年，致力于研發(fā)流感疫苗的科學(xué)家已經(jīng)找到了方法：他們將病毒的部分RNA或者DNA注射入人體細(xì)胞，讓細(xì)胞接觸到病毒蛋白質(zhì)，從而訓(xùn)練免疫系統(tǒng)將其識別出來。

Osivax的疫苗研發(fā)用到的也是這種思路，利用T細(xì)胞靶向病毒的核衣殼蛋白（nucleocapsid ）。這種位于病毒內(nèi)的蛋白高度保守，為已知的人感染冠狀病毒所共有。而Memoli團(tuán)隊和myNEO則走得更遠(yuǎn)，他們想要用機(jī)器算法篩選目前獲得的所有冠狀病毒的序列，識別出病毒蛋白質(zhì)中合適的靶點混合物，因為這些蛋白質(zhì)似乎是冠狀病毒存活的關(guān)鍵。

Memoli解釋說，我們能夠通過了解這些病毒序列，確認(rèn)它們之間的關(guān)聯(lián)性，從而對人感染冠狀病毒進(jìn)行分類。

盡管上述研究項目看似前途光明，有潛力成為應(yīng)對同類疫情暴發(fā)的有力武器，但需要注意的是，冠狀病毒并非是潛伏在野生動物上，且能威脅人類生命的唯一致病病毒。

思路二：實驗室培養(yǎng)類器官

荷蘭烏德勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Hans Clevers教授是類器官研發(fā)領(lǐng)域的前沿人物，同時也是上海復(fù)旦大學(xué)生物安全實驗室的名譽主任，在那里，他指導(dǎo)科研團(tuán)隊利用蝙蝠、穿山甲、麝貓等動物細(xì)胞培養(yǎng)類器官，通過這些類器官評估潛在致病病毒的危險等級。

從2012年起，實驗室培養(yǎng)出了大量類器官，收集了從諾瓦克病毒到埃博拉病毒的海量數(shù)據(jù)。所謂類器官，就是從干細(xì)胞培養(yǎng)出來的器官迷你簡化版本，大部分無法用肉眼直接觀察。乍看之下，它們不過是一團(tuán)漂浮在培養(yǎng)皿中的淡色斑點。借助顯微鏡，類器官方才顯出其復(fù)雜精妙的結(jié)構(gòu)。雖然類器官要比人體內(nèi)的真正器官小上幾百萬倍，但其復(fù)雜性足以幫助我們理解病毒是怎樣入侵細(xì)胞的。

2013年，德國分子生物學(xué)家Jürgen Knoblich利用多能干細(xì)胞制造出大腦類器官——迷你大腦，在科學(xué)界引起轟動，被《科學(xué)》評為2013年十大科學(xué)成就之一。3年后，Knoblich的迷你大腦幫助科學(xué)家破解了寨卡病毒引發(fā)新生兒小頭癥之謎。類器官從此一躍成為研究病毒的重要方法。

當(dāng)下的新冠疫情同樣給類器官提供了發(fā)揮的舞臺。通過讓腸道類器官感染新冠病毒，Clevers發(fā)現(xiàn)，病毒能夠輕易感染腸道，引起惡心和腹瀉；其他科學(xué)家則復(fù)制血管系統(tǒng)，調(diào)查病毒如何利用人類ACE2蛋白在血液中傳播。

除此之外，類器官也用于評估致病病毒。其中一個重點研究方向就是評估混合流感病毒的危險等級。流感病毒常常來自豬或者鳥類，會與人類病毒株交換基因，從而生成新病毒株。Clevers與香港大學(xué)合作，建立了一套預(yù)測系統(tǒng)，通過讓病毒感染肺類器官，確定病毒對呼吸系統(tǒng)的破壞程度，來預(yù)測病毒的致命程度。Clevers警告說：“一種危險的新型流感遲早會出現(xiàn)在東亞地區(qū)?！?/p>

蝙蝠等生物身上攜帶著多種病毒，雖然其中很多目前還無法感染人類，但這不代表未來不會，有些病毒可能只需要一點點突變，就能成功與人類細(xì)胞結(jié)合了。因此，Clevers還專注于在實驗室培養(yǎng)此類病毒，檢測、尋找可能有效的藥物和疫苗，以防萬一有一天這些病毒侵襲人類。而實現(xiàn)這一目標(biāo)的方法，就是培養(yǎng)來自上述動物的類器官。

他們已經(jīng)成功地用動物器官干細(xì)胞培養(yǎng)出相應(yīng)的類器官，甚至還制造出了蛇毒類器官。不過，這樣的研究有著不可忽視的風(fēng)險。經(jīng)過千百萬年的演化，像蝙蝠這樣的生物本身已經(jīng)有一套強(qiáng)健的免疫系統(tǒng)，能夠?qū)⒉《纠г隗w內(nèi)，與之共存。但是，生長在培養(yǎng)皿中的類器官并沒有這樣的保護(hù)措施。也就說，展開這類實驗的實驗室必須是四級生物安全級別（BSL-4）實驗室。BSL-4實驗室有自己的空氣供應(yīng)系統(tǒng)，且整個實驗區(qū)域受到安全氣閘的保護(hù)，研究人員必須穿上特別防護(hù)服才能進(jìn)入（詳見《專家講解新型冠狀病毒的檢測》）。Clevers表示：“我們的一舉一動都要萬分小心，確保不讓培養(yǎng)皿中的任何病毒逃逸出去。”

除了Clevers和他的團(tuán)隊之外，還有一名類器官科學(xué)家在密切監(jiān)測已知的危險病毒，觀察它們在氣候變化等因素的調(diào)控下，如何在全球人口密集地區(qū)傳播。2020年8月，奧地利分子生物學(xué)家Josef Penninger啟動了一項名為“MAD-CoV 2”的研究，旨在使用人類肺類器官確認(rèn)一系列不同病毒的潛在藥物靶點。人類的肺類器官上覆蓋著成百上千的細(xì)胞，在接觸病毒之后，研究人員觀察那些活下來的細(xì)胞，以找到能阻斷特定病毒株的突變。

Penninger不僅研究新冠病毒，還研究漢坦病毒。漢坦病毒常見于熱帶地區(qū)，能致人死地，隨著全球氣候變化，它逐漸傳播到更多地區(qū)。幾年前，Penninger幾乎找不到任何資助經(jīng)費支持MAD-CoV 2，而去年的新冠疫情改變了政府和企業(yè)的想法。用Clevers的話來說，疫情讓政府算清了大流行病會給經(jīng)濟(jì)造成多大損失，而相比之下，投入一個防患于未然的科學(xué)項目，建造高級別的生物安全實驗室，這些所需要的資金可謂九牛一毛?！拔覀円呀?jīng)經(jīng)歷過SARS、MERS和COVID-19，現(xiàn)在要么坐等下一個病毒來襲，要么采取行動做些什么?！弊罱K，MAD-CoV 2入選歐盟八大創(chuàng)新醫(yī)學(xué)項目，與其他項目分析享7200萬歐元的研究經(jīng)費。

思路三：繪制病毒分布圖

在地球上，與我們?nèi)祟惞泊娴牟《?，可能要比天上的星星還多，科學(xué)家們估計數(shù)量約為1030，僅一小勺海水中可能就包含了1000萬種病毒。

要追蹤每一種可能的人畜共患病毒，聽上去是不是不可能？然而，世界上還真有一群科學(xué)家打算這么干。

野生動物流行病學(xué)家Jonna Mazet在過去十年內(nèi)一直領(lǐng)導(dǎo)著PREDICT項目。該項目由美國政府資助，致力于發(fā)掘能夠引發(fā)大流行病的病毒。從2009年到2019年，團(tuán)隊利用最先進(jìn)的下一代測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)并測序了超過1000種病毒，它們無處不在，從泥泊爾的大米到非洲塞拉利昂（Sierra Leone）的貧民窟。

雖然團(tuán)隊遺漏掉了新冠病毒，但Mazet在2018年合作撰寫的世界衛(wèi)生組織簡報中，已提前發(fā)出預(yù)警：“我們尚未充分準(zhǔn)備好應(yīng)對下一場病毒疫情的暴發(fā)?！比缃?，全球病毒組項目（Global Virome Project，簡稱GVP）接替PREDICT的研究目標(biāo)，擴(kuò)展研究范圍，計劃繪制出全球每一種潛在的人畜共患病毒的分布圖譜，每一種能夠攜帶人畜共患病毒的哺乳動物和禽類分別提供1000到2000份個體樣本，供研究人員分析調(diào)查。

Mazet承認(rèn)，GVP項目規(guī)模大得讓人生畏，但實際上背后有著精密的實施策略。在每一個大洲，研究人員會建立數(shù)學(xué)模型，包括病毒熱點區(qū)域，以及病毒隨時間而演化的方式，隨后展開區(qū)域采樣。

同樣參與GVP項目的計算機(jī)科學(xué)家Noam Ross解釋說，一個地區(qū)之所以能夠成為人畜共患病毒聚集地（熱點區(qū)），往往具備三個主要驅(qū)動因素：①哺乳動物種群的高度多樣性，②氣候變化模式，③以及活躍的土地使用變化。

動物多樣性導(dǎo)致病毒多樣性，在同一片棲息地內(nèi)生活著各種類型的物種，那么病毒很容易在這些物種間跳來跳去，因而也更容易跳到人類身上。氣候變化驅(qū)使動物種群向更適合生存的地區(qū)遷移。而人類工業(yè)和農(nóng)業(yè)活動改造土地，令人們更接近豐富的物種。

Ross還使用衛(wèi)星和氣候數(shù)據(jù)，來預(yù)測哪些地區(qū)有可能成為病毒熱點地區(qū)。與此同時，地面的科學(xué)家展開人類血清采樣調(diào)查，尋找其中的抗體，因為抗體信息能夠告訴我們當(dāng)?shù)厝苏谥貜?fù)接觸哪些病毒。

除了PREDICT項目和GVP項目之外，不少國家已經(jīng)啟動了自己的病毒分布圖繪制項目，但規(guī)?？s小了不少，往往集中在特定的病毒種類上。例如，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)一直在尋找新的豬流感或者禽流感病毒株，他們用拭子檢測了全國各地屠宰廠內(nèi)數(shù)以萬計的動物，試圖發(fā)現(xiàn)具有大流行潛力的新病毒株。

美國蒙大拿州立大學(xué)（Montana State University）的傳染病生態(tài)學(xué)家Raina Plowright專門研究孟加拉和加納的蝙蝠種群。她知道，在特定時期，物種會向外傳播大量病毒，稱為“病毒脈沖”。發(fā)生這樣的情況往往是因為蝙蝠遭受了不小的壓力，體內(nèi)免疫系統(tǒng)比平時更加脆弱。

如今，Plowright正致力于檢測蝙蝠的行為變化，借此發(fā)現(xiàn)它們是否在傳播病毒?！斑@些信息可以充當(dāng)早期的警報，通過數(shù)據(jù)收集，我們可以警告當(dāng)?shù)厝嗽谀承┰路萆俪允裁词澄铮驗檫@些食物可能已經(jīng)被蝙蝠所污染，上面攜帶著大量病毒?！?/p>

去年暴發(fā)的新冠疫情給人類敲了一記響亮的警鐘，應(yīng)對疫情的代價極為慘重?！靶【`們”已經(jīng)從瓶子中跑了出來，現(xiàn)在，我們必須得努力將潛在的大流行病及時扼殺在萌芽階段。

編譯來源：https://www.wired.co.uk/article/next-pandemic