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致敬2024年兩位諾獎得主:甘坐“冷板凳”,一朝諾獎天下知

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2024年諾貝爾生理或醫(yī)學獎得主維克多·安布羅斯和加里·魯弗肯

導讀:今年的諾貝爾獎再次將聚光燈投向了生命科學領域,表彰了兩位在基因調(diào)控基本原理方面有卓越發(fā)現(xiàn)的科學家——安布羅斯和魯弗肯,他們發(fā)現(xiàn)了microRNA。

這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了生命體如何精準地控制基因表達,從而塑造出復雜多樣的生物形態(tài)和功能,更為我們理解生命本質(zhì)、探索疾病治療的新途徑提供了寶貴的線索。

深究科學 | 撰文

兩位miRNA發(fā)現(xiàn)者被授予諾獎

10月7日北京時間,2024年諾貝爾生理或醫(yī)學獎揭曉,獎項授予維克多·安布羅斯(Victor Ambros)和加里·魯弗肯(Gary Ruvkun)兩位學者,他們因發(fā)現(xiàn)微小核糖核酸(miRNA)及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用而獲獎。這一發(fā)現(xiàn)對于理解基因表達調(diào)控機制具有重要意義,也為疾病的治療提供了新的思路。

事實上,遺傳信息就像一本精密的劇本,從DNA轉(zhuǎn)錄成信使RNA(mRNA),再經(jīng)由細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)生產(chǎn)機器,將遺傳指令轉(zhuǎn)化為實實在在的蛋白質(zhì)。這一過程,自20世紀中葉以來,已被多項基礎科學發(fā)現(xiàn)所揭示。

然而,盡管所有細胞都攜帶著相同的DNA遺傳信息,我們的器官和組織卻由多種不同類型的細胞構成,它們各自表達著獨特的蛋白質(zhì)組合。這一奇妙的現(xiàn)象,正是基因活性調(diào)控的杰作。

基因活性調(diào)控確保了每個特定類型的細胞都能激活正確的基因集,從而執(zhí)行其特定的功能。如肌肉細胞、腸細胞和不同類型的神經(jīng)細胞,正是通過這一機制,才能各司其職,共同維持著生命體的正常運轉(zhuǎn)。

此外,基因活性還需不斷微調(diào),以適應我們體內(nèi)和外界環(huán)境的不斷變化。一旦這一調(diào)控機制出現(xiàn)偏差,就可能引發(fā)嚴重的疾病,如癌癥、糖尿病或自身免疫性疾病。因此,理解基因活性的調(diào)控機制,一直是數(shù)十年來科學研究的重要目標。

早在20世紀60年代,科學家就發(fā)現(xiàn)了一種名為轉(zhuǎn)錄因子的特殊蛋白質(zhì),它們能夠結(jié)合到DNA的特定區(qū)域,通過決定哪些mRNA被生產(chǎn)出來,從而控制遺傳信息的流動。自那時以來,科學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)千種轉(zhuǎn)錄因子,并一度認為基因調(diào)控的主要原理已經(jīng)得到解決。

然而,1993年安布羅斯和魯弗肯發(fā)表了一項顛覆性的發(fā)現(xiàn)——miRNA,隨即開啟了一個全新的領域。當時安布羅斯和魯弗肯對不同細胞類型如何發(fā)育充滿了興趣,在他們的不斷努力何探索中,最終發(fā)現(xiàn)了miRNA。這是一種全新的miRNA分子類別,這些分子在基因調(diào)控過程中扮演著重要的角色,不僅揭示了一個全新的基因調(diào)控原則,更證明了這一原則對于多細胞生物,包括人類在內(nèi)的生命體系,具有重大的意義。

獲獎后,維克多與夫人的合影

如今,我們知道人類基因組中編碼著超過1000多種miRNA。這些微小的分子,以其獨特的方式,在基因調(diào)控的舞臺上大放異彩,它們通過復雜的相互作用網(wǎng)絡,精確地調(diào)控著基因的表達,從而影響著生物體的發(fā)育和功能。

從研究小線蟲到發(fā)現(xiàn)miRNA后,兩位學者被冷落了7年

20世紀80年代末,安布羅斯和魯弗肯是H. Robert Horvitz實驗室的博士后研究員。Horvitz后來于2002年與Sydney Brenner和John E. Sulston共同獲得了諾貝爾獎。Horvitz利用線蟲作為研究對象,揭示了器官發(fā)育和細胞程序化死亡是如何受基因調(diào)控的。

也正受到導師的影響,在這個實驗室里, 安布羅斯和 魯弗肯研究了一種看似不起眼的1毫米長的秀麗隱桿線蟲(C. elegans),這種蟲子盡管體型微小,卻擁有許多與更大、更復雜的動物體內(nèi)相同的專門細胞類型,如神經(jīng)細胞和肌肉細胞,此外它具有壽命短、易于控制生長條件、通體透明、體細胞數(shù)目恒定且特定細胞位置固定等優(yōu)點,使其成為研究個體發(fā)生、發(fā)育生物學、遺傳學以及神經(jīng)生物學的理想模型。

安布羅斯和魯弗肯對控制不同遺傳程序激活時間的基因非常感興趣,這些基因確保了各種細胞類型在正確的時間發(fā)育。他們研究了兩種突變體線蟲——lin-4和lin-14,這兩種線蟲在發(fā)育過程中遺傳程序的激活時間上存在缺陷。他們希望能識別出突變的基因并了解其功能。

在此前的研究中,安布羅斯已經(jīng)證明lin-4基因似乎是lin-14基因的負調(diào)節(jié)因子。然而,lin-14活性是如何被阻斷的,當時仍不得而知。安布羅斯和魯弗肯對這些突變體及其潛在關系產(chǎn)生了濃厚興趣,并著手解開這些謎團。

離開Horvitz實驗室之后,安布羅斯在哈佛大學新建的實驗室里對lin-4突變體進行了深入分析。通過系統(tǒng)的基因作圖,他成功克隆了lin-4基因,并有了意外的發(fā)現(xiàn)。lin-4基因產(chǎn)生了一種異常短的RNA分子,這種分子缺乏編碼蛋白質(zhì)的代碼。這些令人驚訝的結(jié)果表明,來自lin-4這種小分子RNA負責抑制lin-14。那么,這是如何工作的呢?

與此同時,魯弗肯在麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院新建的實驗室里,他研究了lin-14基因的調(diào)控機制。與當時已知的基因調(diào)控機制不同,魯弗肯發(fā)現(xiàn)并不是lin-14的mRNA產(chǎn)生被lin-4所抑制,調(diào)控似乎發(fā)生在基因表達過程的后期階段,即通過關閉蛋白質(zhì)生產(chǎn)來實現(xiàn)。實驗還揭示了lin-14 mRNA中一段對于lin-4抑制其活性所必需的序列。

安布羅斯和魯弗肯比較了他們的發(fā)現(xiàn),并共同探索,從而取得了突破性進展。他們發(fā)現(xiàn),短的lin-4序列與lin-14 mRNA關鍵段中的互補序列相匹配。他們進一步實驗證明,lin-4 miRNA通過與lin-14 mRNA中的互補序列結(jié)合,從而關閉了lin-14,阻斷了lin-14蛋白質(zhì)的產(chǎn)生,接著他們發(fā)現(xiàn)了一種新的基因調(diào)控原理,這種原理是由一種以前未知的RNA類型——miRNA介導的。這一結(jié)果于1993年在《細胞》雜志上發(fā)表了兩篇文章。

然而,這一發(fā)表的結(jié)果最初在科學界幾乎沒有得到回應。盡管結(jié)果很有趣,但這種不尋常的基因調(diào)控機制被認為只是秀麗隱桿線蟲的一種特性,可能與人類和其他更復雜的動物無關。

這種看法在2000年發(fā)生了改變,當時魯弗肯的研究小組發(fā)表了他們發(fā)現(xiàn)的另一種由let-7基因編碼的miRNA。與lin-4不同,let-7基因在整個動物界中高度保守。這篇文章引起了極大的興趣,在接下來的幾年里,人們發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種不同的miRNA。如今,我們知道人類體內(nèi)有超過一千種不同的miRNA基因,并且miRNA介導的基因調(diào)控在多細胞生物中是普遍存在的。

miRNA如何進行基因調(diào)控

miRNA是一類重要的非編碼RNA分子,在基因表達調(diào)控中發(fā)揮著不可替代的作用。它們通過復雜的調(diào)控機制和精細的調(diào)控網(wǎng)絡,實現(xiàn)對細胞生長、發(fā)育和疾病進程的精確控制。

miRNA的生物合成是一個復雜而精確的過程,它始于細胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄過程,主要包括編碼作用和非編碼作用兩種路徑。在編碼作用中,miRNA的結(jié)構被編碼在RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄的pri-miRNA中,經(jīng)過加工形成預miRNA,再轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)中,通過核酸酶和Dicer酶的剪切作用,最終生成成熟的miRNA。而在非編碼作用中,miRNA序列則存在于非編碼RNA的內(nèi)含子或外顯子區(qū)域,通過內(nèi)含子剪切或外顯子剪切的方式產(chǎn)生成熟miRNA。

很顯然,沒有miRNA的參與,細胞與組織無法正常發(fā)育。一旦miRNA的調(diào)控出現(xiàn)異常,便可能引發(fā)癌癥等嚴重疾病。編碼miRNA的基因發(fā)生突變,已在人類中導致先天性聽力損失、眼部及骨骼疾病等多種病癥。

此外,miRNA生產(chǎn)過程中的一種關鍵蛋白質(zhì)發(fā)生突變,還會引發(fā)DICER1綜合征,這是一種罕見但嚴重的疾病,與多種器官和組織的癌癥密切相關。

隨著研究的不斷深入和技術的不斷發(fā)展,我們有望對miRNA的調(diào)控機制和調(diào)控方式有更全面的認識,并探索出更多的針對性調(diào)控策略,為生命科學研究和醫(yī)學治療開辟新的篇章。

兩位諾獎得主簡介

安布羅斯是一位備受尊敬的美國發(fā)育生物學家,他于1953年出生于美國新罕布什爾州的漢諾威,1979年獲得麻省理工學院(MIT)博士學位,1979年至1985年,安布羅斯在麻省理工學院進行博士后研究,期間積累了豐富的科研經(jīng)驗和專業(yè)知識。

1985年,他成為哈佛大學的主要研究員,開始獨立領導科研項目,并在該領域取得了顯著的成果。并在1992年至2007年期間擔任達特茅斯醫(yī)學院的教授。如今,他是馬薩諸塞大學醫(yī)學院自然科學領域的西爾弗曼教授。值得一體的是,一位華人學者Roselind Lee當年在安布羅斯實驗室讀博,參與了安布羅斯早年對miRNA幾乎所有的重要發(fā)現(xiàn),后來這位優(yōu)秀的學生,與安布羅斯喜結(jié)連理,成為名正言順的“科研贏家”。

魯弗肯則是一位在RNA調(diào)控領域做出杰出貢獻的科學家,他的研究成果不僅推動了生命科學的發(fā)展,還為人類理解生物體的基因表達、發(fā)育和疾病進程提供了新的視角和方法。

他于1952年出生在美國加利福尼亞州的伯克利,1982年獲得哈佛大學博士學位,并在麻省理工學院從事博士后研究。1985年,他成為馬薩諸塞州總醫(yī)院和波士頓哈佛醫(yī)學院的主要研究員,現(xiàn)任遺傳學教授。

可以說,兩位學者在miRNA領域的原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn),不僅為我們打開一扇理解基因調(diào)控的大門,還開啟了miRNA領域這個全新的研究領域,全球有無數(shù)分子生物學家從事這方面的研究,每年有成千上萬篇論文發(fā)表出來,為我們揭示生命的奧秘。

審核:梁英 空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院藥劑科副研究員

出品:中國科協(xié)科普部

監(jiān)制:中國科學技術出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

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