遇冷以后反復(fù)皮疹，伴發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛需警惕這種罕見病

作者：高鳳喬 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 醫(yī)學(xué)博士

審核：李彩鳳 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 主任醫(yī)師

本該快樂的童年，卻飽受病痛折磨！

小樂（化名）是一名8歲女童，本該在學(xué)?？鞓穼W(xué)習(xí)的童年，卻奔波在醫(yī)院里反復(fù)就醫(yī)，一切都是因為她生后2天就開始出現(xiàn)全身蕁麻疹，還伴有低熱，體溫在37.5℃左右，反復(fù)發(fā)作，每周1次。醫(yī)生考慮是“皮炎”，用了許多外涂的藥膏，卻不見效。2歲以后小樂除了皮疹、發(fā)熱，還間斷出現(xiàn)雙側(cè)膝關(guān)節(jié)疼痛，發(fā)作時走路都受到影響。最終小樂一家來到北京兒童醫(yī)院風(fēng)濕科，經(jīng)過檢查，小樂血常規(guī)提示白細(xì)胞顯著升高，以中性粒細(xì)胞為主；炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）升高；純音測聽提示左耳聽力有下降；磁共振成像（MRI）提示肝脾增大，雙髖關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)積液。基因檢測提示NLRP3基因突變。結(jié)合小樂的臨床表現(xiàn)、體格檢查及輔助檢查，診斷NLRP3相關(guān)自身炎癥性疾病。

圖1 版權(quán)圖片 不授權(quán)轉(zhuǎn)載

給予糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥及生物制劑等藥物治療后，小樂的皮疹和發(fā)熱再沒有反復(fù)，關(guān)節(jié)不痛了，聽力損害也恢復(fù)了，重新回到了快樂的學(xué)校生活之中。

NLRP3相關(guān)自身炎癥性疾病已納入罕見病目錄

NLRP3相關(guān)自身炎癥性疾?。∟LRP3-associated systemic autoinflammatory disease， NLRP3-AID）又名冷吡啉（冷炎素）相關(guān)周期性綜合征（cryopyrin associated periodic syndrome，CAPS），是一組由編碼cryopyrin的基因NLRP3功能獲得性突變引起炎癥小體活化的自身炎癥性疾病，可造成全身反復(fù)發(fā)作的多系統(tǒng)炎癥，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛及蕁麻疹。國外數(shù)據(jù)顯示，該病發(fā)病率為1例/100萬人，患病率為0.34～5.5例/100萬人，我國目前尚無該病發(fā)病率相關(guān)研究。2023年9月國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《第二批罕見病目錄》已將此病納入其中。

臨床表現(xiàn)有輕有重，復(fù)雜多樣，需謹(jǐn)慎識別！

NLRP3相關(guān)自身炎癥性疾病作為一組疾病，根據(jù)臨床表現(xiàn)輕重可分為以下三型。

1.輕型：家族性寒冷性自身炎癥綜合征（familial cold autoinflammatory syndrome，F(xiàn)CAS），以生后6個月內(nèi)起病多見，臨床癥狀表現(xiàn)為接觸寒冷環(huán)境后數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹（紅色斑疹、蕁麻疹樣皮損）、關(guān)節(jié)痛，通常在12～24小時內(nèi)自行緩解，反復(fù)發(fā)作，持續(xù)終生。發(fā)熱期間可伴有寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和結(jié)膜炎。一般不危及生命，很少遺留腎臟淀粉樣變性。

2.中型：Muckle-Wells綜合征（Muckle-Wells syndrome，MWS）,嬰幼兒期起病，可在沒有寒冷環(huán)境誘因情況下發(fā)作，同樣表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛，可伴有結(jié)膜炎，每次發(fā)作持續(xù)時間在24～72小時。至青少年期，出現(xiàn)進(jìn)行性感音神經(jīng)性耳聾。成年期可繼發(fā)系統(tǒng)性淀粉樣變性，引發(fā)腎臟損害，出現(xiàn)蛋白尿、腎功能異常等，預(yù)后不佳。

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3.重型：慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關(guān)節(jié)（chronic infantile neurological cutaneous articular syndrome，CINCA）綜合征/新生兒起病的多系統(tǒng)炎癥性疾?。╪eonatal-onset-multisystem inflammatory disease，NOMID），出生后即可發(fā)病，馳張熱持續(xù)至少2周是該病的特點，皮疹、關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是典型三聯(lián)征。嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)骨骼畸形、癲癇、短暫偏癱、慢性腦膜炎、腦積水等，隨著病程延長可有智力下降、進(jìn)行性視力下降及進(jìn)行性感音神經(jīng)性耳聾，造成嚴(yán)重后遺癥。癥狀典型者還可表現(xiàn)為前囟閉合延遲、巨顱畸形、額部膨出、塌鼻的特殊面容，伴有身材矮小和聲音嘶啞。

如果考慮NLRP3-AID，應(yīng)做哪些輔助檢查呢？

1.血常規(guī)：白細(xì)胞、中性粒、血小板計數(shù)增多。

2.炎癥指標(biāo)：CRP、ESR等急相反應(yīng)物水平升高。

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3.自身抗體陰性。

4.慢性腦膜炎腦脊液檢查：顱內(nèi)壓升高、多型核白細(xì)胞計數(shù)增多、蛋白質(zhì)定量升高。

5.蕁麻疹皮疹病理：血管周圍有明顯的中性粒細(xì)胞浸潤。

6.骨骼受累者長骨X線片：顯示骨骺病變。

7.神經(jīng)系統(tǒng)受累者頭顱影像學(xué)檢查：顯示腦室擴(kuò)張、硬膜下積液和腦萎縮。

早期識別、早期診斷、盡早治療、長期隨診是改善預(yù)后的關(guān)鍵！

對于反復(fù)出現(xiàn)不明原因發(fā)熱和/或蕁麻疹皮疹的患兒，尤其是有陽性家族史的患兒，應(yīng)懷疑NLRP3-AID的診斷?；驒z測是一種有價值的輔助檢查手段，但50%的患兒缺乏NLRP3基因突變的證據(jù)，因此NLRP3-AID的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)。

預(yù)后取決于早期診斷和治療。如果早期治療，大多數(shù)NLRP3-AID特異性癥狀是可逆的。因此，對NLRP3-AID患者進(jìn)行早期積極的治療，通過控制炎癥來抑制持續(xù)的自身炎癥狀態(tài)，改善功能，避免終末器官損傷至關(guān)重要。目前可選的治療藥物包括傳統(tǒng)藥物（非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等）和靶向藥物[靶向白細(xì)胞介素-1（IL-1）抑制劑]，如何早期快速控制炎癥、降低致殘率和致死率依賴于不同藥物的合理、規(guī)范聯(lián)合使用，采取個體化治療，可參考2021年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）及美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）《IL-1介導(dǎo)的自身炎癥性疾病診療指南》及2022年中國《兒童自身炎癥性疾病診斷與治療專家共識》。

NLRP3-AID患者需要進(jìn)行長期監(jiān)測，應(yīng)在風(fēng)濕科?？崎T診進(jìn)行長期隨訪，同時需要眼科、耳鼻喉科、神經(jīng)科、骨科等多學(xué)科團(tuán)隊協(xié)作，根據(jù)疾病活動和嚴(yán)重程度進(jìn)行定期監(jiān)測，以便及時調(diào)整治療方案，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。

通過早期識別、早期診斷、早期治療和長期隨診，我們才能改善NLRP3-AID患者預(yù)后，令罕見病患兒茁壯成長，快樂生活！

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