細(xì)胞界的“孫悟空”，如何將它從“五行山”下釋放出來？

出品：科普中國

作者：王飛（神經(jīng)科學(xué)博士）

監(jiān)制：中國科普博覽

“72變”干細(xì)胞

最近國產(chǎn)游戲《黑神話：悟空》大火，不僅是因為國內(nèi)游戲行業(yè)有了長足的進(jìn)步，還得稱贊咱們創(chuàng)造的齊天大圣孫悟空的形象實在是太經(jīng)典了。于是我又找出86版經(jīng)典《西游記》看了一遍，孫悟空的形象再次在我腦中鮮活了起來。當(dāng)然，今天我想講的不僅是孫悟空，還有在我們體內(nèi)一類和他很像的一類細(xì)胞，它就是干細(xì)胞。

《黑神話：悟空》游戲海報

（圖片來源：《黑神話：悟空》游戲官網(wǎng)）

說起孫悟空，小孩都知道的是他有72變的本領(lǐng)，而干細(xì)胞也能72變，甚至有更多的變化。干細(xì)胞就是我們體內(nèi)一類具有無限潛能的細(xì)胞，它能夠變成神經(jīng)細(xì)胞、血細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、骨細(xì)胞等多種多樣細(xì)胞。而且干細(xì)胞可以由一變?yōu)槎?，由二變?yōu)樗摹汕先f的細(xì)胞就是由一個干細(xì)胞變的。這讓我想起來孫悟空拔一根毫毛就可以變成很多個孫悟空，這不就是跟干細(xì)胞學(xué)的嗎！

另外一個特點就是干細(xì)胞可以一直增殖，而且可以說它是“不死的”，這也和孫悟空有幾分相似了?？梢哉f有了干細(xì)胞，我們一生中遇到的很多疾病都可以被它克服。比如患者得了白血病，白細(xì)胞不夠時，就讓干細(xì)胞變成無數(shù)的白細(xì)胞，以后我們在電視劇里就再也看不到主人公因為突然得了白血病而死去的痛苦結(jié)局了。

干細(xì)胞的功能

（圖片來源：The National Academies）

我們的大腦中也有干細(xì)胞，稱為神經(jīng)干細(xì)胞。不過成年大腦內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞更像是被壓在五行山下的孫悟空，它徒有一身本領(lǐng)卻得不到施展。

如何把腦內(nèi)沉睡的神經(jīng)干細(xì)胞喚醒，讓它釋放出無限的潛力來治療腦部疾病，是現(xiàn)代科研和醫(yī)療領(lǐng)域的一個重大問題。不僅在成年人腦內(nèi)解救干細(xì)胞意義重大，在人的發(fā)育過程中，如果神經(jīng)干細(xì)胞不能按時解除封印變成其他細(xì)胞，也會影響大腦的發(fā)育，出現(xiàn)小頭畸形癥、自閉癥和腦癱等神經(jīng)發(fā)育障礙情況。因此，激活沉睡的神經(jīng)干細(xì)胞，讓它產(chǎn)生新的神經(jīng)元，對于大腦的修復(fù)和生長都至關(guān)重要。

這讓我想到，《西游記》里其實最重要的一集就是唐僧遇到了壓在五行山下的孫悟空。試想如果當(dāng)時他沒有走那條路，或者沒有看到山下的一個毛猴，又或者他看到被嚇跑了，那就沒有后面八十一難的故事了，大唐帝國也就不會迎來“大乘佛法”的真經(jīng)。

《西游記》劇照

（圖片來源：中央電視臺）

解封“五行山”

那如何解除神經(jīng)干細(xì)胞的封印，把它從“五行山”下釋放出來呢？首先我們得知道壓住神經(jīng)干細(xì)胞不能施展魔法的“五行山”是什么。

來自杜克大學(xué)、新加坡國立大學(xué)的實驗室聯(lián)合研究了神經(jīng)干細(xì)胞休眠的原因。他們通過超微顯微鏡和活細(xì)胞成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在休眠神經(jīng)干細(xì)胞里有一些細(xì)胞骨架蛋白，叫做F-actin（鏈狀肌動蛋白）。這些細(xì)絲狀的細(xì)胞骨架蛋白在神經(jīng)干細(xì)胞由休眠變成激活過程中不停地運動，它們從細(xì)胞伸出的凸起處逐漸運動到細(xì)胞胞體內(nèi)，進(jìn)而在胞體內(nèi)聚集，之后就進(jìn)行了細(xì)胞的分裂。

干細(xì)胞

（圖片來源：veer圖庫）

可以說，就是這些細(xì)胞骨架牢牢地控制住了神經(jīng)干細(xì)胞的激活，它們就是壓在神經(jīng)干細(xì)胞身上的“五行山”。它們的運動就像五行山在崩塌時的運動一樣，因此，只要掌握了控制F-actin運動的關(guān)鍵，就能釋放出沉睡的神經(jīng)干細(xì)胞了。

沉默神經(jīng)干細(xì)胞中的F-actin

（圖片來源：Lin et al., Sci. Adv. 10, eadl4694 (2024)）

那如何晃動五行山呢？其實五行山并不重，孫悟空憑自己的本事就能把它掀翻，關(guān)鍵還在于貼在五行山上的封印，那可是鎮(zhèn)住五行山的關(guān)鍵。那對于神經(jīng)干細(xì)胞來說，控制細(xì)胞骨架F-actin的封印又是什么呢？

這個聯(lián)合團(tuán)隊就發(fā)現(xiàn)，一種特定類型的Formin蛋白（鏈狀肌動蛋白聚合酶）控制了細(xì)胞骨架F-actin的變化，也就控制了神經(jīng)干細(xì)胞激活的過程。在實驗室里，當(dāng)他們把Formin蛋白拿掉之后，神經(jīng)干細(xì)胞就不能很好地從休眠狀態(tài)進(jìn)入激活狀態(tài)。當(dāng)然，束縛著神經(jīng)干細(xì)胞的細(xì)胞骨架F-actin也就不能發(fā)生改變了。

《西游記》劇照

（圖片來源：中央電視臺）

在《西游記》中，孫悟空在大鬧天宮后被如來佛祖壓在五行山下500年，最后被唐三藏解救出來后，一同西行取經(jīng)，終成正果。那在我們的腦內(nèi)，誰又是“唐三藏”呢？腦內(nèi)的“唐三藏”又是如何解除五行山上的封印，讓沉睡的神經(jīng)干細(xì)胞重新激活的呢？

研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞就是解救“悟空”的“師父”。星形膠質(zhì)細(xì)胞是我們腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞的一個亞型，因為形狀像不規(guī)則的星星，因此而得名。它們一般的功能是保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，為神經(jīng)細(xì)胞提供營養(yǎng)。這里研究員們又發(fā)現(xiàn)了它們新的功能，那就是激活神經(jīng)干細(xì)胞。

研究員們觀察到，星形膠質(zhì)細(xì)胞會分泌一種名Fog蛋白（折疊原腸胚形成蛋白），這種蛋白作為信號傳遞媒介，會引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)，包括激活Formin蛋白通路來控制鏈狀肌動蛋白的運動。最后，這些過程會喚醒神經(jīng)干細(xì)胞，使其脫離休眠狀態(tài)，然后神經(jīng)干細(xì)胞開始分裂，產(chǎn)生有助于大腦修復(fù)和發(fā)育的新神經(jīng)細(xì)胞。

星形膠質(zhì)細(xì)胞

（圖片來源：ScienCell Research Laboratories）

胞內(nèi)信號“咒語”

通過這個過程我們看到，星形膠質(zhì)細(xì)胞激活神經(jīng)干細(xì)胞不是簡單地揭下“封印”就行了，這里面有復(fù)雜的信號傳遞過程。這就像是唐僧當(dāng)時在解除五行山上的封印時，也是跪地拜求，嘴中還念有咒語。只有通過正確的咒語，封印才能被解除。

試想當(dāng)時如果唐僧佛學(xué)功底不足，不能準(zhǔn)確地背出解封的咒語，他也不能將孫悟空解救出來。那在我們的大腦內(nèi)，星形膠質(zhì)細(xì)胞解除沉睡神經(jīng)干細(xì)胞封印的咒語是什么呢？

《西游記》劇照

（圖片來源：中央電視臺）

這里，我給大家簡單介紹下星形膠質(zhì)細(xì)胞如何激活沉睡的神經(jīng)干細(xì)胞。上面說到，星形膠質(zhì)細(xì)胞會分泌Fog蛋白，神經(jīng)干細(xì)胞中名為GPCR的受體蛋白隨后對星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的Fog做出反應(yīng)，激活控制神經(jīng)干細(xì)胞中鏈狀肌動蛋白形成的信號通路。

這條通路上又包括Gαq，Rho1，Dia等“信號使者”。解除封印的指令，通過這一個個的信號信使最終會作用到鏈狀肌動蛋白上，讓其改變形狀，將沉睡的神經(jīng)干細(xì)胞釋放出來。

通路上的信號使者

（圖片來源：Lin et al., Sci. Adv. 10, eadl4694 (2024)）

由此可見，腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活沉睡的神經(jīng)干細(xì)胞的過程是復(fù)雜的，通過分泌Fog蛋白，激活神經(jīng)干細(xì)胞上的GPCR受體，GPCR受體在神經(jīng)干細(xì)胞的胞體內(nèi)又通過Gαq-Rho1-Dia信號通路打開鏈狀肌動蛋白，最后激活神經(jīng)干細(xì)胞。這一過程完全可以拍成《西游記》電視連續(xù)劇中的“唐僧救悟空”一集了！

看似簡單的過程，其實蘊藏著大量的信息。86版《西游記》導(dǎo)演楊潔能夠?qū)⑵渑某鰜?，實屬不易，而科研人員能夠?qū)Ⅲw內(nèi)的這一過程呈現(xiàn)出來，也可以說是歷盡艱辛。

星形膠質(zhì)細(xì)胞激活沉睡神經(jīng)干細(xì)胞模式圖

（圖片來源：Lin et al., Sci. Adv. 10, eadl4694 (2024)）

被解救出來的孫悟空后隨唐僧一路斬妖除魔，經(jīng)歷了九九八十一難終取回真經(jīng)，自己也被封為“斗戰(zhàn)勝佛”。而在大腦內(nèi)，激活的神經(jīng)干細(xì)胞也是功用極大，及時激活的神經(jīng)干細(xì)胞，在大腦發(fā)育過程中可以變成各類神經(jīng)細(xì)胞，極大地降低了神經(jīng)發(fā)育障礙導(dǎo)致的認(rèn)知、溝通、適應(yīng)行為以及精神運動技能受損。

結(jié)語

通過研究這一過程，我們掌握了解封神經(jīng)干細(xì)胞的“咒語”，成了“唐僧”，當(dāng)我們需要的時候，就念出激活神經(jīng)干細(xì)胞的咒語。例如我們知道GPCR是咒語中關(guān)鍵的一步，GPCR蛋白家族也已成為治療各類疾病的主要藥物靶點。那我們設(shè)計出針對CPCR的藥物，就可以控制神經(jīng)干細(xì)胞的重新激活了。

這一思路為使用現(xiàn)有藥物治療神經(jīng)發(fā)育障礙提供了潛在策略，也使我們掌握了一種激活神經(jīng)干細(xì)胞的新方法。