四大策略應對抗生素耐藥性

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大約100年前，英國科學家亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素，改變了人類與細菌之間生死搏斗的歷史。隨后，科學家又相繼研制出一系列抗生素。這些藥物曾在一段時間內(nèi)，幫助人類贏得了對抗細菌感染的斗爭。

但隨著新抗生素越來越少，細菌對現(xiàn)有藥物的耐藥性卻與日俱增，人類應對細菌的“武器庫”日漸捉襟見肘?！读~刀》雜志刊發(fā)的一篇論文顯示，2019年，全球約127萬人死于耐藥細菌感染。英國政府2014年委托的一個專家小組提供的數(shù)據(jù)則顯示，到2050年，細菌感染每年可能導致多達1000萬人死亡。

英國《自然》網(wǎng)站在近日的報道中指出，科學家正想方設法在“抗菌戰(zhàn)役”中重獲優(yōu)勢。有些人希望利用人工智能（AI）的力量，幫助抗生素更好發(fā)揮作用；也有人寄望于遏制細菌耐藥性的演變。

挖掘“小而美”抗菌分子

科學家此前往往專注于尋找廣譜抗生素，一些作用范圍較小的分子因此被遺漏。包括美國東北大學微生物學家金·劉易斯在內(nèi)的科學家希望從中找到一些“小而美”的抗菌分子。

在研制對抗萊姆病的抗生素時，劉易斯團隊就發(fā)現(xiàn)了潮霉素A的新潛能。1953年，禮來公司首次注意到，潮霉素A會干擾細胞內(nèi)制造蛋白質的核糖體。但大多數(shù)微生物無法吸收它，導致其治療效果很差。然而，導致萊姆病的伯氏疏螺旋體擁有一種獨特的表面蛋白，可吸收潮霉素A。美國Flightpath生物科學公司正在利用潮霉素A，開發(fā)治療萊姆病的藥物。

此外，劉易斯等人也在培養(yǎng)微生物的過程中，發(fā)現(xiàn)了抗生素Teixobactin。這種藥物能通過阻止細菌細胞壁的形成來殺死某些細菌。目前，該藥物正在進行動物毒性測試，有望很快進入人體試驗階段。

AI“專家”大顯身手

包括美國賓夕法尼亞大學生物工程師塞薩爾·德拉富恩特在內(nèi)的一些科學家，則將抗菌藥物篩查工作“托付”給了AI。德拉富恩特利用AI在已滅絕動物中發(fā)現(xiàn)了抗菌肽。

美國麻省理工學院生物工程師吉姆·柯林斯擔心肽分子尺寸較大，進一步利用AI發(fā)現(xiàn)了具有抗菌潛力的小分子。

科學家使用抗生素和微生物的真實實驗數(shù)據(jù)來訓練AI算法，以預測在數(shù)千萬種已知化學物質中，哪些分子可能殺死細菌。

在AI加持下，柯林斯團隊發(fā)現(xiàn)了化合物halicin。試驗結果表明，halicin成功治療了感染鮑曼不動桿菌和艱難梭菌的小鼠。鮑曼不動桿菌可感染肺部、傷口、血液和尿道；艱難梭菌則主要感染腸道。研究人員還利用AI發(fā)現(xiàn)了化合物abaucin，其專門對付鮑曼不動桿菌。

組合療法有效打擊

另一種選擇是“雞尾酒療法”，即多種藥物協(xié)同“作戰(zhàn)”給細菌以有效打擊?？茖W家已經(jīng)將這一技術用于導致結核病的細菌。兩種藥物協(xié)同“作戰(zhàn)”，可阻止細菌對任何一種藥物產(chǎn)生耐藥性。

“雞尾酒療法”里還包括一些本身并非細菌“殺手”，但有助抗生素更好發(fā)揮作用的分子。英國倫敦布魯內(nèi)爾大學微生物學家羅南·麥卡錫說，這些分子最有希望發(fā)揮作用的地方在于干擾細菌的交流或聚集能力。盡管干擾可能不會完全殺死它們，但可讓抗生素甚至免疫細胞到達細菌聚集處將其消滅。

麥卡錫等人發(fā)現(xiàn)，草莓中發(fā)現(xiàn)的一種化合物山奈酚可干擾鮑曼不動桿菌的生物膜，并使微生物對原本可能是亞致死劑量的抗生素粘菌素敏感。亞致死劑量指的是尚未出現(xiàn)死亡但能引起行為、生理、生化和組織等方面的某種效應的毒物劑量。

高效診斷減緩耐藥性演變

快速準確地診斷感染原因，并鑒定出有效的抗生素，也可減少抗生素用量并減緩細菌或病毒耐藥性的演變。

美國博德研究所分子微生物學家羅比·巴塔恰里雅指出，他們其實很少遇到完全無法治療的生物感染。但當人們病得很重，檢測結果又遲遲未出時，醫(yī)生會開廣譜抗生素或嘗試多種藥物，這些藥物可能會加速細菌或病毒的耐藥性傳播和發(fā)展。

哈佛大學醫(yī)學院約翰·保爾森團隊正借助微流體和顯微鏡方法，研究單個微生物的生長和分裂情況，以及它們對治療的反應。目標是在一個小時內(nèi)，完成血液樣本診斷和抗生素耐藥性分析。

今年6月，瑞典科學家開發(fā)的一項類似技術獲得1000萬美元的抗生素耐藥性研究大獎。這項技術能在約45分鐘內(nèi)，辨別造成尿路感染的“罪魁禍首”是細菌還是病毒，以及哪種抗生素最有效。