諾獎(jiǎng)得主Benjamin List課題組最新Nature：利用催化不對稱多烯環(huán)化合成Ambrox

導(dǎo)讀

近日，德國馬克斯-普朗克研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）Benjamin List課題組報(bào)道了在氟化醇的存在下，使用具有高Br?nsted酸性和結(jié)構(gòu)限定的IDPi催化劑，通過催化不對稱多烯環(huán)化，高非對映選擇性和對映選擇性的實(shí)現(xiàn)了(?)-ambrox和倍半萜內(nèi)酯天然產(chǎn)物(+)-sclareolide的合成。包括氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)在內(nèi)的一系列控制實(shí)驗(yàn)表明，該反應(yīng)主要通過與Stork-Eschenmoser假設(shè)一致的途徑進(jìn)行。機(jī)理研究表明，IDPi催化劑的類酶微環(huán)境對獲得高選擇性具有重要意義，而這在以前，人們認(rèn)為只有在酶催化的多烯環(huán)化中才能實(shí)現(xiàn)如此高的選擇性。

（圖片來源：Nature）

正文

多烯環(huán)化是生物學(xué)中最復(fù)雜且最具挑戰(zhàn)性的轉(zhuǎn)化之一。其可以在一步反應(yīng)中中，利用簡單的非環(huán)前體實(shí)現(xiàn)多根碳碳鍵、環(huán)體系和立體中心的構(gòu)建。而在構(gòu)建的同時(shí)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物立體化學(xué)的精確控制對化學(xué)家來說是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。特別是利用(3E,7E)-homofarnesol的多烯環(huán)化來合成天然存在且具有重要價(jià)值的(?)-ambrox是化學(xué)合成中長期存在的挑戰(zhàn)。最近，德國馬克斯-普朗克研究所Benjamin List課題組報(bào)道了在氟化醇的存在下，使用具有高Br?nsted酸性的IDPi催化劑，通過催化不對稱多烯環(huán)化，以良好的非對映選擇性和對映選擇性實(shí)現(xiàn)了(?)-ambrox和倍半萜內(nèi)酯天然產(chǎn)物(+)-sclareolide的合成（Fig. 1）。

（圖片來源：Nature）

首先，作者以(3E,7E)-homofarnesol 1a為模板底物，對其環(huán)化過程進(jìn)行了條件篩選（Fig. 2a）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩種不同條件下的兩種催化劑模式（IDPi 8d，HFIP；和 IDPi 8g，PFTB）成為以高產(chǎn)率、非對映和對映選擇性提供ambrox 2a的最佳體系。此外，作者通過將IDPi催化劑8g與具有高酸性但結(jié)構(gòu)約束較弱的PADI（N,N’-bistriflylphosphoramidimidate）催化劑9進(jìn)行比較，后者產(chǎn)生了復(fù)雜的產(chǎn)物混合物，這進(jìn)一步證明了受限活性位點(diǎn)的重要性（Fig. 2b）。

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對多烯環(huán)化反應(yīng)的規(guī)?；铣蛇M(jìn)行了考察。經(jīng)過催化劑的定量回收和純化，作者以52%的產(chǎn)率得到了5.2 g (-)-ambrox，dr = 92:8, er = 95:5，部分環(huán)化產(chǎn)物5和10的產(chǎn)率為47%（Fig. 2c）。這相當(dāng)于在20小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)有296 g l?1的理論體積生產(chǎn)率。目前最優(yōu)的(?)-ambrox生物催化生產(chǎn)工藝在72小時(shí)內(nèi)可實(shí)現(xiàn)300-450 g l?1 (3E,7E)-homofarnesol的完全轉(zhuǎn)化。將(3E,7E)-homofarnesic酸(很容易從(E)-nerolidol中獲得)在PFTB中的反應(yīng)條件下，可以以46%的產(chǎn)率，>7:1 dr和94:6 er得到所需的內(nèi)酯天然產(chǎn)物12（Fig. 2d）。

（圖片來源：Nature）

為了深入了解多烯環(huán)化的機(jī)理，并探討其高化學(xué)選擇性、非映體選擇性和對映體選擇性的來源，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)。從多烯1a形成三環(huán)2a的不同機(jī)理是可以想象的。從線性多烯構(gòu)建三環(huán)體系既可以通過協(xié)同的級聯(lián)環(huán)化進(jìn)行，也可以通過形成單環(huán)和雙環(huán)中間體的完全逐步進(jìn)行（Fig. 3a）。

受動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)(KIE)研究的啟發(fā)，在天然豐度下探索Diels-Alder環(huán)加成的協(xié)同性質(zhì)，作者設(shè)想一個(gè)類似的實(shí)驗(yàn)是否也可以得出對多烯環(huán)化性質(zhì)的了解。在協(xié)同多烯環(huán)化的情況下，由于每根化學(xué)鍵的形成都涉及到速率決定步驟，因此在所有雙鍵位置上都可能存在KIEs。在兩個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中(在-40 oC下轉(zhuǎn)化率分別為96%和91%)，在回收的(3E,7E)-homofarnesol中的每個(gè)雙鍵上均觀察到了較小但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的13C KIEs，這表明質(zhì)子化和C-C鍵的形成是同時(shí)發(fā)生的（Fig. 3b）。接下來，作者進(jìn)行了氘標(biāo)記研究，進(jìn)一步闡明了IDPi催化多烯環(huán)化的機(jī)理，并探索了初始質(zhì)子化過程的選擇性。在協(xié)同多烯環(huán)化的情況下，單一氘化位點(diǎn)是可預(yù)期的，而多個(gè)標(biāo)記位置將是逐步過程的特征。通過比較?40 °C下IDPi催化的多烯環(huán)化反應(yīng)所回收的產(chǎn)物2a的2H{1H}和1H NMR，作者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)單一的氘化位點(diǎn)（Fig. 3c）。這表明在低溫(- 40 °C)，IDPi 8g存在下所形成的(?)-ambrox大部分是由協(xié)同多烯環(huán)化產(chǎn)生的。根據(jù)2H{1H}NMR得出，從γ-環(huán)homofarnesol 3c在-40 °C下通過逐步途徑形成(?)-ambrox的比例小于5%。而對赤道軸位置的高選擇性表明在內(nèi)烯烴上存在立體定向反平行加成。另一個(gè)重要的觀察結(jié)果是(3E,7E)-homofarnesol的內(nèi)部或近端雙鍵的質(zhì)子化或重原子化沒有產(chǎn)生任何副產(chǎn)物。相比之下，從IDPi催化的多烯環(huán)化中分離出的產(chǎn)物2a在多個(gè)位點(diǎn)上觀察到了氘的結(jié)合。由于在IDPi催化的多烯環(huán)化反應(yīng)中并沒有觀察到雙環(huán)副產(chǎn)物6，因此證實(shí)了IDPi催化劑對遠(yuǎn)端雙鍵質(zhì)子化的高選擇性。

接下來，作者通過將homofarnesol 1的所有可能的非對映體置于反應(yīng)條件下，進(jìn)一步研究了IDPi催化的多烯環(huán)化的協(xié)同性質(zhì)（Fig. 3d）。對于每一種非對映體，各自的主要分離產(chǎn)物的形成可以用Stork-Eschenmoser假設(shè)來解釋，這與協(xié)同多烯環(huán)化過程相一致。此外，需要將反應(yīng)溫度提高到-30 oC才能轉(zhuǎn)化(3E,7Z)和(3Z,7Z)-homofarnesol (1c和1d)。作者認(rèn)為在較低溫度下，結(jié)構(gòu)擁擠的底物，如1c和1d會(huì)無法進(jìn)入受限的活性位點(diǎn)。

（圖片來源：Nature）

最后，為了深入的理解不同非對映選擇性和對映選擇性的來源，作者進(jìn)行了控制實(shí)驗(yàn)（Fig. 4）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明IDPi的受限活性位點(diǎn)優(yōu)先選擇醇附近的更容易接近的雙鍵，而不是擁擠的環(huán)己烯。在此進(jìn)行的機(jī)理研究的基礎(chǔ)上，作者認(rèn)為催化劑8g達(dá)到所觀察到的高非映體和對映體選擇性的關(guān)鍵是協(xié)同反應(yīng)途徑優(yōu)于逐步過程。

（圖片來源：Nature）

總結(jié)

Benjamin List課題組報(bào)道了可規(guī)模化的(3E,7E)-homofarneso不對稱多烯環(huán)化，實(shí)現(xiàn)了重要的(?)-ambrox的合成，解決了化學(xué)合成中長期存在的挑戰(zhàn)，并以前所未有的立體選擇性提供了所需的產(chǎn)物。相信該方法將在相關(guān)的多烯環(huán)化中得到廣泛應(yīng)用，并可能加速從現(xiàn)成的非手性起始原料實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物和藥物的不對稱合成。