吃生姜可以治療帕金森??？加拿大渥太華大學(xué)研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)治療新靶點

帕金森病又名震顫麻痹，是僅次于阿爾茲海默癥的第二常見的神經(jīng)退行性疾病?；颊甙Y狀總體上可分為兩類：運動遲緩、步履蹣跚和靜息性震顫等的運動障礙癥狀；便秘、嗅覺缺失和睡眠障礙等的非運動癥狀。從神經(jīng)病理學(xué)角度，帕金森病患者表現(xiàn)為大腦黑質(zhì)致密部出現(xiàn)大量多巴胺能神經(jīng)元死亡，同時幸存的神經(jīng)元中出現(xiàn)大量主要由 α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-Syn）聚集形成的路易小體，并且異變的 α-Syn 會像朊病毒一樣在神經(jīng)元間擴(kuò)散。

已有證據(jù)表明帕金森病患者神經(jīng)元中 SNCA（編碼 α-Syn 蛋白的基因） mRNA 含量增加，并且在動物模型中過量表達(dá) α-Syn 能夠模擬出部分帕金森病的癥狀，這說明 α-Syn 的含量與帕金森病的病理進(jìn)程間存在著聯(lián)系。然而 Snca 敲除小鼠表現(xiàn)出的中度認(rèn)知障礙又提醒人們，大腦中的 α-Syn 應(yīng)當(dāng)維持在一個合適的含量才是最有益的。

近日，來自加拿大渥太華大學(xué)的 Maxime W. C. Rousseaux 研究團(tuán)隊在 Cell Death & Disease 期刊上發(fā)表了題為 Genetic and pharmacological reduction of CDK14 mitigates synucleinopathy 的研究論文[1]，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)無論是通過基因編輯或是藥理手段，抑制周期蛋白依賴性激酶 14（CDK14）后均能緩解帕金森病的病理進(jìn)程，并能阻止 α-Syn 在神經(jīng)元間的擴(kuò)散，說明 CDK14 可能是治療帕金森病的一個潛在靶點。

研究團(tuán)隊在 CDK14 全敲除（CDK14+/+）和半敲除（CDK14+/-）的小鼠腦中，注射病理性的 α-Syn 預(yù)形成纖維（pathogenic α-Syn preformed fibrils，mouse α-Syn PFF）誘導(dǎo)帕金森病癥狀的出現(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn) CDK14 敲除后能夠有效挽救因 α-Syn PFF 引起的小鼠握力缺失現(xiàn)象，并且能夠減少 α-Syn 在腦中的聚集，具體到不同腦區(qū)，CDK14 敲除對于注射位置的 α-Syn 聚集影響不大，但能有效減輕遠(yuǎn)離注射區(qū)域腦區(qū)中 α-Syn 的聚集（圖1 A-D）。

遺憾的是，CDK14 敲除并不能改善多巴胺能神經(jīng)元死亡現(xiàn)象（圖1 E，TH：酪氨酸羥化酶，一種催化酪氨酸轉(zhuǎn)化為多巴胺的酶，是多巴胺合成途徑中的關(guān)鍵酶）。同時，CDK14 敲除也沒有改變小鼠大腦中整體內(nèi)源性 α-Syn 的含量。

此外，研究團(tuán)隊在人源神經(jīng)元中敲除 CDK14 也同樣能夠抑制 α-Syn 的聚集現(xiàn)象。利用體外原代神經(jīng)元，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn) CDK14 敲除其實是減緩了 α-Syn 在細(xì)胞間的擴(kuò)散作用。除了基因編輯手段，研究團(tuán)隊也利用了 CDK14 抑制劑——FMF-04-159-2 對 CDK14 進(jìn)行藥理學(xué)手段的抑制，發(fā)現(xiàn) CDK14 抑制劑在人源神經(jīng)元和 PFF 誘導(dǎo)后的大鼠原代神經(jīng)元中，均能有效減輕 α-Syn 聚集的不可溶性蛋白的產(chǎn)生，并且這一現(xiàn)象也在帕金森病小鼠模型中得到了同樣的驗證。

總而言之，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn) CDK14 可能是靶向 α-Syn 擴(kuò)散的治療帕金森病的潛在靶點。然而值得注意的是，研究團(tuán)隊尚未探明 CDK14 調(diào)解 α-Syn 的具體機(jī)制。相較于細(xì)胞外游離的 α-Syn 蛋白而言，神經(jīng)元更傾向于吞噬外泌體中的 α-Syn[2]，CDK14 可能參與了 α-Syn 外泌體的釋放，但這仍需未來研究者進(jìn)一步探索。

圖1 CDK14 敲除改善帕金森病小鼠模型握力和 α-Syn 病理現(xiàn)象。

黑色星號代表注射位置。CL：注射位置對側(cè)腦。IL：注射位置同側(cè)腦。

目前為止，對于帕金森病仍缺少有效的治療藥物。有限的手段也主要局限于針對帕金森病的運動障礙癥狀，如利用多巴胺能藥物（多巴胺前體和多巴胺激動劑，或者 MAO-B、COMT 和脫羧酶等一系列參與多巴胺代謝的酶抑制劑等）去緩解運動障礙的發(fā)生。對于帕金森病的非運動癥狀則更多是根據(jù)癥狀選擇抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜劑或者膽堿酯酶抑制劑（起興奮作用）等[3]。近些年來隨著對帕金森病病理機(jī)制研究的深入，一些新型治療藥物或手段也被提出。

針對減少 α-Syn 生成或聚集的研究發(fā)現(xiàn)，從姜科植物中提取的天然產(chǎn)物姜黃素具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，能顯著抑制 α-Syn 的聚集[4]。α-Syn的小分子抑制劑——NPT200-11 和 NPT088 也能顯著減輕大腦中 α-Syn 的聚集和神經(jīng)炎癥，并改善動物模型的運動障礙[3]。其中 NPT200-11 更是能夠口服并穿透血腦屏障入腦。目前 NPT200-11 已經(jīng)完成了臨床 I 期實驗，在多個劑量下都表現(xiàn)出了良好的安全耐受性（NCT02606682）。NPT088 則能針對 α-Syn、Aβ 和 Tau 的聚集，減輕蛋白酶 K 抗性蛋白的沉積。

除小分子抑制劑外，通過反義寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides，ASOs）靶向分解 SCNA 的 mRNA 也能有效減少 α-Syn 的表達(dá)，如 Uehara 等人設(shè)計的 AmNA-ASO 能夠有效抑制 α-Syn 的生成，改善帕金森病動物模型的病理進(jìn)程[5]。

此外，靶向 α-Syn 單體且抑制其聚集的胞內(nèi)抗體（Intrabodies）也可能是一種有效手段，如 Jeffrey H Kordower 等人設(shè)計的 VH14*PEST 納米體（納米體是能與抗體特異性結(jié)合的單結(jié)構(gòu)域抗體片段，方便基因工程改造和遞送）能有效減輕 α-Syn 的聚集和神經(jīng)炎癥的發(fā)生，并改善動物模型的運動功能障礙[6]。不過不同于傳統(tǒng)給藥手段，胞內(nèi)抗體的給藥難點在于需要通過合適的病毒載體將抗體遞送到細(xì)胞內(nèi)，并且如何長時間維持胞內(nèi)抗體的含量也是未來臨床需要解決的一個挑戰(zhàn)。

最后則是利用結(jié)構(gòu)性依賴結(jié)合的低聚物調(diào)節(jié)劑，能夠廣譜化的針對朊蛋白或 α-Syn 等的聚集。如 Jens Wagner 等人篩選出的 Anle138b，在體內(nèi)體外均有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，能有效抑制 α-Syn 的聚集，并表現(xiàn)出良好的口服效果和跨血腦屏障特性[7]。Yong Tae Kwon等人基于自噬靶向嵌合體技術(shù)（autophagy-targeting chimera，AUTOTAC），利用 Anle138b 作為配體合成了靶向 α-Syn 聚合體的化合物——ATC161，有效地將 α-Syn 聚合體引導(dǎo)至溶酶體使其降解，并且沒有觀察到明顯的脫靶效應(yīng)。在動物模型上，ATC161 也表現(xiàn)出了良好的口服效果，改善了運動障礙[8]。

當(dāng)然，在帕金森病的治療藥物中，除了針對 α-Syn 的，還有 β2AR 的激動劑、LAG3 受體拮抗劑、增強(qiáng)自噬信號或進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)等的多種藥物也在開發(fā)中[3]。相信在未來，人們一定能夠攻克帕金森病這個難關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Parmasad JA, Ricke KM, Nguyen B, et al. Genetic and pharmacological reduction of CDK14 mitigates synucleinopathy. Cell Death Dis. 2024;15(4):246. Published 2024 Apr 4. doi:10.1038/s41419-024-06534-8

[2] Danzer KM, Kranich LR, Ruf WP, et al. Exosomal cell-to-cell transmission of alpha synuclein oligomers. Mol Neurodegener. 2012;7:42. Published 2012 Aug 24. doi:10.1186/1750-1326-7-42

[3] Gouda NA, Elkamhawy A, Cho J. Emerging Therapeutic Strategies for Parkinson's Disease and Future Prospects: A 2021 Update. Biomedicines. 2022;10(2):371. Published 2022 Feb 3. doi:10.3390/biomedicines10020371

[4] Sharma N, Nehru B. Curcumin affords neuroprotection and inhibits α-synuclein aggregation in lipopolysaccharide-induced Parkinson's disease model. Inflammopharmacology. 2018;26(2):349-360. doi:10.1007/s10787-017-0402-8

[5] Uehara T, Choong CJ, Nakamori M, et al. Amido-bridged nucleic acid (AmNA)-modified antisense oligonucleotides targeting α-synuclein as a novel therapy for Parkinson's disease. Sci Rep. 2019;9(1):7567. Published 2019 May 21. doi:10.1038/s41598-019-43772-9

[6] Chatterjee D, Bhatt M, Butler D, et al. Proteasome-targeted nanobodies alleviate pathology and functional decline in an α-synuclein-based Parkinson's disease model. NPJ Parkinsons Dis. 2018;4:25. Published 2018 Aug 22. doi:10.1038/s41531-018-0062-4

[7] Wagner J, Ryazanov S, Leonov A, et al. Anle138b: a novel oligomer modulator for disease-modifying therapy of neurodegenerative diseases such as prion and Parkinson's disease. Acta Neuropathol. 2013;125(6):795-813. doi:10.1007/s00401-013-1114-9

[8] Lee J, Yoon D, Sung KW, et al. Targeted degradation of SNCA/α-synuclein aggregates in neurodegeneration using the AUTOTAC chemical platform. Autophagy. 2024;20(2):463-465. doi:10.1080/15548627.2023.2274711