這種適合夏天的紡織材料，在醫(yī)學(xué)中還有這么多用途！

桑蠶絲在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中具有廣泛的應(yīng)用潛力，它的天然來源、生物相容性和良好的物理特性使其成為各種醫(yī)療和生物技術(shù)應(yīng)用的理想選擇之一。

撰文 | MY

“絲綢”一詞的英文翻譯是silk，其實這個詞指的是由各種昆蟲幼蟲（如蠶蛾、蒼蠅、蝎子、蜘蛛和螨蟲等）產(chǎn)生的蛋白質(zhì)聚合物，也就是形成繭的物質(zhì)。在日常生活中，光滑美麗的絲綢通常是指由家蠶（Bombyx mori，家蠶屬）產(chǎn)生的桑蠶絲所制成的紡織品[1]**。家蠶已經(jīng)被人類馴化，有著數(shù)千年培育的歷史。桑蠶絲在蠶桑產(chǎn)業(yè)中占據(jù)主導(dǎo)地位，市場上常見的天然絲綢大部分屬于這種類型。**此外，未經(jīng)馴化的蠶蛾也為我們提供了絲綢的原料，常見的野生品種包括埃利絲（Philosamia ricini/Samia ricini）、穆加絲（Anthrraea asana/assamensis）和杜薩爾絲（Antheraea mylitta）等，它們并非以桑樹為食[2]。

美麗的絲綢一直被認(rèn)為是華麗的面料，但桑蠶絲的用途遠(yuǎn)不止如此。近年來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了許多桑蠶絲的醫(yī)學(xué)用途，其出色的物理和生物特性，正在改變生物工程學(xué)。

桑蠶絲的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

桑蠶絲主要由絲素蛋白（Fibroin）和絲膠蛋白（Sericin）組成。絲素蛋白存在于蠶絲的內(nèi)部，約占蠶絲重量的70%，直徑約為10–25μm。絲素蛋白由氨基酸輕鏈（約26 kDa ，Da為分子量單位）和重鏈（約390 kDa）按1:1的比例組成，兩者通過二硫鍵相連。包裹在絲素蛋白外部的是絲膠蛋白，占總重量的30%（20–310 kDa）[3]。此外，桑蠶絲還含有約0.8-1%的脂肪/臘和1-1.4%的色素/灰分。通過將蠶繭在堿性溶液中煮沸，可以從絲膠蛋白中提取和純化絲素蛋白[4]。

當(dāng)我們談?wù)撋ＰQ絲出色的生物性能和機(jī)械性能時，實際上是在討論絲素蛋白的特性。絲素蛋白具有獨(dú)特的β-折疊結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)允許蛋白質(zhì)的氫鍵在反平行鏈之間形成緊密的堆積；較大的疏水區(qū)與較小的親水區(qū)相互交錯排列，促進(jìn)了絲的組裝以及絲纖維的強(qiáng)度和彈性。正是這種獨(dú)特的β-折疊結(jié)構(gòu)使得家蠶絲被認(rèn)為是最堅固的生物材料之一（壓強(qiáng)大于1 GPa）[5]。

在體外培養(yǎng)構(gòu)建人體器官組織的組織工程中，所使用的材料必須與目標(biāo)組織的硬度相匹配。通常，提高生物聚合物機(jī)械強(qiáng)度的常見方法是“交聯(lián)”，即將不同的大分子之間，或者引入大分子材料與組織進(jìn)行交叉連接。然而，這其中存在的大分子化合物可能會引發(fā)細(xì)胞毒性和免疫反應(yīng)等不良后果。而絲素蛋白的β-折疊結(jié)構(gòu)使其無需進(jìn)行任何交聯(lián)步驟即可獲得良好的機(jī)械強(qiáng)度[6]。在實際生產(chǎn)過程中，通過調(diào)整β-折疊結(jié)構(gòu)的含量，可以獲得不同形態(tài)和機(jī)械強(qiáng)度的絲素蛋白材料，從而為細(xì)胞附著、擴(kuò)展和生長提供穩(wěn)定和支持的環(huán)境[3]。因此，桑蠶絲具有很大的醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力。

圖1.蠶繭結(jié)構(gòu)示意圖丨圖源：DOI 10.31031/RDMS.2019.10.000740

蠶絲的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用

1. 手術(shù)縫合線

醫(yī)學(xué)上桑蠶絲最為廣泛、也最古老的應(yīng)用便是手術(shù)縫合線。常見的有吸收性和非吸收性兩種形式。

公元前200年前后，希波克拉底和他的弟子們在復(fù)興了醫(yī)學(xué)思想和教學(xué)后，逐漸將外科醫(yī)學(xué)傳播開來。受其影響，羅馬醫(yī)學(xué)記者兼教師奧勒留·科尼利厄斯·塞爾蘇斯（De Re Medicina）于公元 50 年左右撰寫了《醫(yī)學(xué)論》（De Re Medicina ），其中便描述了如何使用編織縫合線。同時期的蓋倫首次描述了使用腸線作為縫合材料縫合角斗士身上切斷的肌腱，并提出，如果可能的話，在用大量稀釋的酒沖洗傷口后，可以嘗試用絲線縫合傷口。雖然他沒有將這理論付諸實踐，但是他提出的將桑蠶絲作為縫合材料的理論影響了后來的人們對縫合線的探索。16 到18 世紀(jì)的時候，便已經(jīng)有外科醫(yī)生使用蠶絲縫合血管的記錄。1986年用石炭酸浸泡的不可吸收的無菌絲線得到推廣使用[7]。

隨著現(xiàn)代科學(xué)家對蠶絲結(jié)構(gòu)的探索，以絲素蛋白為主的可吸收的縫合線被創(chuàng)造并推廣開來。吸收性縫合線不會引發(fā)人體的免疫排斥反應(yīng)，并且會逐漸在體內(nèi)降解吸收，不需要手術(shù)后再次取出。它們通常用于內(nèi)部縫合，如組織修復(fù)或內(nèi)臟手術(shù)。

2. 傷口敷料

絲素蛋白的另一大用途是傷口敷料，其不同形態(tài)的合成敷料有助于促進(jìn)皮膚的再生與愈合。傷口愈合是一個復(fù)雜的過程，涉及到許多細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)之間的相互作用。傷口愈合的初始階段是炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生，該過程可持續(xù)兩天。在這個階段，凝血級聯(lián)、炎癥途徑和免疫系統(tǒng)被激活，以防止血液和液體的進(jìn)一步流失。第二階段是新組織的形成，涉及到膠原/基質(zhì)的沉積、上皮再生、血管生成和傷口收縮等過程[8]。

理想的傷口敷料應(yīng)具備以下特征：1）保持傷口區(qū)域濕潤的同時，避免過度干燥，并能吸收傷口滲出液；2）具有良好的透氣性；3）能夠預(yù)防細(xì)菌感染；4）具備良好的防水性[9]。為滿足以上特性，絲素蛋白常被加工為薄膜、水凝膠等不同的形態(tài)的傷口敷料。常見的水凝膠敷料通常是由天然存在的殼聚糖、海藻酸鹽、膠原蛋白和透明質(zhì)酸等大分子聚合物制成[10]。研究人員發(fā)現(xiàn)絲素蛋白制作的水凝膠敷料在滿足上述條件的同時，還可以誘導(dǎo)細(xì)胞的生長發(fā)育、遷移、增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生[11]。

除此之外，將絲素蛋白與其他天然水凝膠敷料混合，還可以提高它們的機(jī)械強(qiáng)度[12]。薄膜和多孔海綿是另外兩種常見的敷料形態(tài)，它們具有較大表面積和相互連接的空隙網(wǎng)絡(luò)，有利于組織細(xì)胞向內(nèi)生長并相互粘附[3]。實驗人員發(fā)現(xiàn)，使用絲素蛋白海綿混合膠原蛋白可以作為真皮替代品[13]。

絲素蛋白之所以能夠加速傷口的愈合，是因為在與傷口接觸的過程中，它會激活不同的傷口愈合細(xì)胞信號通路。首先，絲素蛋白通過NF-κB信號通路促進(jìn)細(xì)胞增殖階段常見蛋白的表達(dá)，例如表皮生長因子（EGF）、纖連蛋白、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、IL-10（白細(xì)胞介素10）、IL-1β、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）和細(xì)胞周期蛋白，從而促進(jìn)細(xì)胞的生長增殖和炎癥的消退。其次，絲素蛋白會激活在傷口愈合中起關(guān)鍵作用的絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號傳導(dǎo)通路。絲素蛋白還能夠影響細(xì)胞抗凋亡的一系列信號通路，促進(jìn)細(xì)胞的存活，從而促進(jìn)傷口的愈合[11, 14]。

圖2. 絲素蛋白常見結(jié)構(gòu)：A）蠶繭B）海綿結(jié)構(gòu) C）墊狀宏觀結(jié)構(gòu)D）3D 打印多孔結(jié)構(gòu)E墊狀微觀結(jié)構(gòu)F）薄膜狀 G）水凝膠。丨圖片來源：參考文獻(xiàn)[15]

3. 藥物遞送載體

藥物遞送載體是近年來熱門的研究領(lǐng)域，這其中也有絲素蛋白的一席之地。與現(xiàn)在市面上常見的納米顆粒遞送系統(tǒng)相比，除了前文所提到的良好的生物降解性之外，絲素蛋白最大的優(yōu)勢是其低免疫原性，不會在體內(nèi)引發(fā)免疫排斥反應(yīng)。絲素蛋白的溫和加工條件使其更加適合封裝對加工條件敏感易失效的藥物。

絲素蛋白藥物載體可以被加工為水凝膠、薄膜、微米和納米顆粒、納米纖維和多孔海綿等結(jié)構(gòu)，適用于不同的藥物遞送途徑和治療需求，具有更廣泛的應(yīng)用潛力[16]。通過對素絲蛋白結(jié)構(gòu)的設(shè)計優(yōu)化，可以延緩藥物釋放速率和增強(qiáng)載體穩(wěn)定性，延長其在血液中的循環(huán)時間和作用效果，實現(xiàn)持續(xù)遞送藥物的目的[17]。

目前，微米顆粒和納米顆粒已被用于將不同類型的藥物（如姜黃素、阿霉素和布洛芬）以特定時間或特定位點(diǎn)的方式遞送至各種類型的細(xì)胞。絲素蛋白薄膜已被用于控釋藥物（如右旋糖酐、表柔比星）和生物制劑（如IgG和HIV抑制劑）。此外，它們還被用于穩(wěn)定辣根過氧化物酶（HRP）、葡萄糖氧化酶、疫苗和單克隆抗體等生物制劑，以延長其保質(zhì)期[16]。

研究人員也嘗試將蠶絲用于疫苗載體。位于波士頓的Vaxess公司研發(fā)的流感疫苗絲素蛋白微針貼片已經(jīng)完成了一期臨床實驗，與此同時，針對新冠的絲素蛋白疫苗載體也在研發(fā)探索中。盡管在絲素蛋白作為疫苗遞送載體的研究取得了極大進(jìn)展，但這一過程仍處于探索和研發(fā)階段，對其靶向性和特異性仍然缺乏足夠的研究，距離真正產(chǎn)品的問世還有很長的路要走。

4. 修復(fù)組織支架

現(xiàn)代組織工程的目標(biāo)是再生和替換受損的組織和器官。理想的材料不僅要成功替換組織或器官，還需要具有支撐作用。這意味著它應(yīng)該完全融入周圍組織，并且不會引發(fā)免疫反應(yīng)或產(chǎn)生不良影響。絲素蛋白制作的支架便極好地滿足了上述兩點(diǎn)要求，在不引發(fā)免疫反應(yīng)的同時，提供對細(xì)胞組織的支持和保護(hù)作用，促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞在支架上的沉積和生長，進(jìn)而使受損的組織得到恢復(fù)[18]。

絲素蛋白支架被廣泛探索用于韌帶、肌腱和骨骼組織。骨骼是一種特殊的結(jié)締組織，膠原蛋白和透明質(zhì)酸是骨組織的主要成分。理想的骨組織支架應(yīng)該在保證骨組織的韌性的同時，允許無機(jī)成分在支架上沉積來增強(qiáng)骨硬度和強(qiáng)度。就像我們在編織布料時使用絲綢線來增強(qiáng)織物的強(qiáng)度和耐久性一樣，絲素蛋白支架可以為骨細(xì)胞提供一個穩(wěn)定堅固且適宜的生長環(huán)境，促進(jìn)骨組織的再生和修復(fù)。實驗表明，絲素蛋白支架可以促進(jìn)人間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)絲素蛋白支架與其他生物材料（如膠原蛋白或磷酸鈣無機(jī)成分）的結(jié)合使用，可以增強(qiáng)骨形態(tài)發(fā)生蛋白的表達(dá)，從而增強(qiáng)成骨特性[19]。

韌帶和肌腱組織由膠原蛋白和纖維細(xì)胞組成，是致密的纖維結(jié)締組織，嚴(yán)重缺乏自然再生能力。韌帶和肌腱的高韌性和高彈性的特點(diǎn)使得絲素蛋白支架成為韌帶和肌腱組織工程方面的首選生物聚合物[20]。實驗人員通過將絲素蛋白與天然生物材料（例如I型膠原蛋白、透明質(zhì)酸和明膠）以及合成材料（例如聚電解質(zhì)和PLGA）混合來獲得這些支架。2002年，第一個絲素蛋白矩陣成功應(yīng)用于前交叉韌帶 (ACL) 的設(shè)計中[21]。

除此之外，絲素蛋白還可作為修復(fù)鼓膜穿孔的理想材料。鼓膜是位于外耳和中耳之間的透明結(jié)構(gòu)，接受聲音的同時保護(hù)中耳[22]。如果鼓膜在3個月內(nèi)沒有自行修復(fù)，就會形成慢性穿孔，導(dǎo)致聽力喪失和反復(fù)感染。鼓膜主要由角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和膠原蛋白（II型和III型）組成。由絲素蛋白制作的支架允許人的鼓膜角質(zhì)形成細(xì)胞生長增殖，同時加速鼓膜的再生，從而顯著加快聽力恢復(fù)速度。實驗表明，將絲素蛋白制成的薄膜移植在大鼠和豚鼠耳中，與對照組相比，大鼠和豚鼠耳中的穿孔在7天后已閉合。研究人員還發(fā)現(xiàn)絲素蛋白薄膜具有良好的聲傳遞能力和優(yōu)異的軟骨拉伸強(qiáng)度，表明這些膜在體內(nèi)再生慢性鼓膜穿孔具有巨大潛力[21]。

小結(jié)

除了上述重要的醫(yī)學(xué)工程應(yīng)用，絲素蛋白還可用于制作各種類型的傳感器。例如，通過對絲素蛋白進(jìn)行特定的光學(xué)修飾，可以檢測光吸收、熒光或折射率的變化，應(yīng)用于生物傳感、環(huán)境監(jiān)測和醫(yī)學(xué)診斷等領(lǐng)域。將絲素蛋白與特異性生物識別分子，如抗體、寡核苷酸或酶，鏈接起來，可以實現(xiàn)對生物分子或病原體的特異性檢測，在疾病診斷、食品安全監(jiān)測和生物防御等方面起到重要作用[23]。

未來，隨著對絲素蛋白結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的深入研究，人們將進(jìn)一步探索其與生物體的兼容性，以及在組織工程和再生醫(yī)學(xué)中的潛在應(yīng)用。絲素蛋白支架可能會被設(shè)計用于更復(fù)雜的組織修復(fù)，如心臟、肝臟和肺部等器官的再生；研究人員將會設(shè)計出具有靶向性和可控釋放功能的絲素蛋白藥物載體，用于治療癌癥、炎癥和感染性疾病，等等。

相信未來將出現(xiàn)更多種類、更多形態(tài)的絲素蛋白制品，為人類生活帶來更多的便利。桑蠶絲，將成為推動人類健康和生活質(zhì)量的重要力量。

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出品：科普中國

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