世界首例！25年糖尿病史患者被治愈，自體再生胰島移植成功

2 型糖尿病通常始于外周組織的胰島素抵抗，并隨著胰島 β 細(xì)胞量減少或 β 細(xì)胞去分化而逐漸喪失胰島功能。超過 30% 的 2 型糖尿病患者最終需要胰島素治療來控制血糖。胰島移植可有效治療胰島素依賴型糖尿病。在腎移植患者中，胰島移植后代謝改善情況與移植腎的功能及長(zhǎng)期存活有關(guān)。此外，供體器官的嚴(yán)重短缺對(duì)胰島移植的臨床應(yīng)用也造成阻礙。

近日，海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)征醫(yī)院）殷浩教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心程新教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 旗下的 Cell Discovery 報(bào)道了**首例干細(xì)胞來源的“自體再生胰島”移植治療胰島功能受損的 2 型糖尿病患者。

體外分化的“自體胰島組織”

由人類多能干細(xì)胞（hPSC）產(chǎn)生的胰腺祖細(xì)胞或胰島組織已被證明可以在糖尿病動(dòng)物模型中存活、發(fā)揮作用和逆轉(zhuǎn)高血糖。最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，植入 1 型糖尿病患者皮下的 hPSC 來源的胰腺內(nèi)胚層細(xì)胞，能夠進(jìn)一步成熟為具有餐時(shí)反應(yīng)的 β 樣細(xì)胞并分泌胰島素，盡管其分泌水平還不足以替代外源性胰島素。關(guān)于干細(xì)胞的研究結(jié)果提示非致瘤性的人內(nèi)胚層干細(xì)胞（EnSCs）似乎更適合作為大規(guī)模生成胰島細(xì)胞的前體。

研究人員實(shí)現(xiàn)了在體外培養(yǎng)分化自體 EnSCs 并產(chǎn)生自體胰島組織（E-islets），完成了首例胰島素分泌受損的 2 型糖尿病患者的肝內(nèi)移植。

圖：E-islets 的產(chǎn)生、質(zhì)量控制以及移植的安全性/有效性評(píng)估所涉及的主要過程簡(jiǎn)要示意圖。

病例介紹

該例患者為 59 歲男性，有 25 年 2 型糖尿病病史，2017 年 6 月出現(xiàn)終末期糖尿病腎病并接受腎移植。2019 年 11 月起出現(xiàn)血糖控制不佳，血糖水平波動(dòng)在 3.66-14.60mmol/L 之間。由于擔(dān)心低血糖發(fā)作以及血糖控制不佳對(duì)移植腎臟的長(zhǎng)期生存產(chǎn)生不利影響，患者同意使用自體 E-islets 進(jìn)行移植治療。

患者接受了經(jīng)皮肝門靜脈介入輸注移植，在基線、第 4、8、12、16、20、24、36 和 48 周以及之后的指定時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)內(nèi)分泌功能和糖尿病特異性指標(biāo)，并使用連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（CGM）對(duì)血糖進(jìn)行 24 小時(shí)實(shí)時(shí)測(cè)量。在隨訪期間，移植物耐受性良好，沒有形成腫瘤或發(fā)生嚴(yán)重的移植物相關(guān)不良事件。

在 116 周內(nèi)隨訪監(jiān)測(cè)了三個(gè)主要臨床結(jié)局，即血糖指標(biāo)、外源性胰島素的減少以及空腹和餐后的循環(huán) C 肽/胰島素水平。早在移植后第 2 周，就觀察到患者血糖控制的明顯變化。手術(shù)后血糖變異性降低，表現(xiàn)為**穩(wěn)定的空腹血糖濃度和餐后血糖濃度的顯著降低。值得注意的是，胰島素需求逐漸減少，到第 11 周結(jié)束時(shí)完全停藥?？诜堤撬帍牡?44 周開始逐漸減少，并在第 48 周（阿卡波糖）和第 56 周（二甲雙胍）停藥。與術(shù)前水平相比，術(shù)后平均空腹 C 肽水平增加了 3 倍。

重要的是，在術(shù)后 116 周的整個(gè)隨訪期間未觀察到低血糖或嚴(yán)重高血糖發(fā)作。

未來展望

總的來說，研究人員報(bào)道了首次使用自體 E-islets 治療胰島功能受損的 2 型糖尿病患者。從hPSCs 或 EnSCs 中提取胰島組織為組織替代療法提供了前所未有的新來源。而 EnSCs 在體內(nèi)是非致瘤性，并具有內(nèi)胚層特異性和在發(fā)育上更接近胰腺譜系的優(yōu)勢(shì)，可實(shí)現(xiàn)有效、大量的胰島組織再生。

其次，研究選擇了 2 型糖尿病而不是 1 型糖尿病患者，不僅排除了自身免疫性疾病對(duì) E-islets 移植和功能評(píng)估的干擾，而且還擴(kuò)大了胰島移植的適應(yīng)證范圍。

這項(xiàng)研究的局限性在于不能完全排除殘余的內(nèi)源性胰島在手術(shù)后獲得功能改善的可能性。因此，未來需要增加樣本量，并對(duì)胰島 β 細(xì)胞完全喪失的 1 型糖尿病患者進(jìn)行更多試驗(yàn)。

未來的研究還需要解決將干細(xì)胞來源的胰島作為藥物的藥效學(xué)問題，將干細(xì)胞來源的胰島移植應(yīng)用于糖尿病的其他亞型，并產(chǎn)生無需免疫抑制的“通用胰島組織”作為現(xiàn)成的產(chǎn)品來治療糖尿病。