維C能抗癌？這不是朋友圈謠言！

作者：韓瀟（中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所）

文章來(lái)源于科學(xué)大院公眾號(hào)（ID：kexuedayuan）

日前，一篇“維生素C可作為潛在的腎癌分化治療小分子”的新聞?wù)痼@了吃瓜群眾~~啥？吃個(gè)橘子就有助于治療腎癌？維生素C到底有什么本事？

維生素C：天賦異稟

這要從維生素C（Vitamin C, 以下簡(jiǎn)稱Vc）先天的優(yōu)越條件說(shuō)起。Vc是我們?nèi)粘Ｉ钪斜夭豢缮俚臓I(yíng)養(yǎng)元素，鮮棗、獼猴桃、柚子、青椒、番茄、草莓、黃瓜、柑橘等都含有豐富的Vc。它可以增強(qiáng)人體免疫功能、抗氧化，并且還具有美容的功效哦~

維生素C化學(xué)式（來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)）

1970年，諾貝爾獎(jiǎng)獲得者、生物化學(xué)家鮑林就曾發(fā)文稱Vc可以用來(lái)防治癌癥。之后，也有不少人站出來(lái)懷疑Vc的天賦異稟，它一度處在風(fēng)口浪尖，爭(zhēng)議不斷。不過(guò)，對(duì)于Vc與腫瘤關(guān)系的研究從未停止過(guò)。

根據(jù)已有的研究表明，Vc能夠抑制腫瘤細(xì)胞的主要原因是：通過(guò)發(fā)生氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生活性氧簇ROS 進(jìn)而對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，在臨床實(shí)驗(yàn)中可通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行高劑量的靜脈注射實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，而通過(guò)簡(jiǎn)單的口服則很難達(dá)到同樣的血藥濃度，這也是最開(kāi)始鮑林能夠提出Vc抗腫瘤的觀點(diǎn)而后續(xù)幾個(gè)研究無(wú)法重現(xiàn)的原因。

現(xiàn)有的Vc抗腫瘤研究都是基于對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行直接殺傷為主，這和放化療以及后來(lái)出現(xiàn)的腫瘤靶向治療從本質(zhì)上講沒(méi)有區(qū)別。那么，有沒(méi)有某種方法不對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行直接殺傷、而是將其“馴化從良”、削弱其惡性表型？今天大院er想要給大家介紹的這項(xiàng)研究可謂是打開(kāi)了一個(gè)新世界的大門。

低劑量維生素C能對(duì)抗腎癌！

我們知道，腫瘤患者體內(nèi)缺乏維生素C。因而科學(xué)家們使用生理濃度（健康人Vc的血漿濃度在100μM左右）下的Vc和Vc衍生物磷酸酯鎂鹽（該衍生物更穩(wěn)定）處理腎癌細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)一種DNA去甲基化的Tets酶活性提高了，從而使得DNA上的修飾——5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）水平提升，并且這種低劑量條件下的處理在一定程度上抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與遷移！

Vc到底用了啥計(jì)謀成功對(duì)抗了腎癌呢？原來(lái)在透明腎細(xì)胞癌中，腫瘤細(xì)胞中5hmC相對(duì)于正常細(xì)胞發(fā)生普遍性下調(diào)，這和患者不良預(yù)后密切相關(guān)。Tets酶可以氧化5mC進(jìn)而產(chǎn)生5hmC，而低劑量Vc長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)處理可以通過(guò)提高Tets酶的活性，為DNA 重新帶上更多的5hmC修飾 ，對(duì)其進(jìn)行表觀重編程，降低了腫瘤惡性程度，同時(shí)，這種低劑量處理方式對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生的毒副作用很小。

那么，這種方法是否在活體內(nèi)也奏效呢？在之后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在裸鼠移植瘤（在免疫缺陷小鼠上人工移植的腫瘤）、原代透明腎細(xì)胞癌病人原代培養(yǎng)細(xì)胞中也能得到相同的結(jié)果：5hmC水平升高，腫瘤細(xì)胞的惡性程度減弱。

維生素C抑制腫瘤示意圖（來(lái)源：Restoration of 5-hydroxymethylcytosine by ascorbate reduces kidney tumour growth）

維生素C抗癌秘笈：表觀和轉(zhuǎn)錄重編程

當(dāng)然，除了實(shí)驗(yàn)上有這么明顯、令人欣喜的結(jié)果，科學(xué)家們同時(shí)也整合分析了測(cè)序數(shù)據(jù)。羥甲基化免疫共沉淀測(cè)序（Methylated DNA Immunoprecipitation Sequencing，hMeDIP-seq）用于檢測(cè)DNA 5hmC水平；H3K27ac染色質(zhì)免疫共沉淀技術(shù)（Chromatin Immunoprecipitation，ChIP-seq）用于鑒定能夠顯著提高基因表達(dá)能力的超級(jí)增強(qiáng)子。超級(jí)增強(qiáng)子是DNA上一連串起到調(diào)控作用的序列，有了它，相應(yīng)的基因?qū)?huì)異?；罨咝мD(zhuǎn)錄。對(duì)生理濃度下Vc及其衍生物作用于腎癌細(xì)胞系的hMeDIP-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，科學(xué)家們能夠清楚地發(fā)現(xiàn)DNA 5hmC的表觀重編程模式，而這和健康的細(xì)胞更為相似。

腎癌細(xì)胞經(jīng)Vc處理后5hmC pattern更接近于正常組織細(xì)胞的5hmC分布（來(lái)源：Restoration of 5-hydroxymethylcytosine by ascorbate reduces kidney tumour growth）

那么，這種5hmC出現(xiàn)在哪里會(huì)更容易緩解腎癌的癥狀呢？通過(guò)ChIP-seq測(cè)序進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，在Vc及其衍生物長(zhǎng)時(shí)間處理的腎癌細(xì)胞中，5hmC上調(diào)區(qū)主要出現(xiàn)在增強(qiáng)子區(qū)域，特別是腎組織相關(guān)的超級(jí)增強(qiáng)子上。而這些超級(jí)增強(qiáng)子調(diào)控的基因主要集中在HIF信號(hào)通路，這和腎透明細(xì)胞癌的發(fā)生密切相關(guān)。也就是說(shuō)，Vc可能通過(guò)5hmC修飾的變化調(diào)控腎組織相關(guān)的超級(jí)增強(qiáng)子起到抗癌的作用。DNA 5hmC修飾的改變最終也引起了基因表達(dá)變化。

通過(guò)這些數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，我們可以發(fā)現(xiàn)Vc及其衍生物可以在腎癌細(xì)胞中誘導(dǎo)5hmC重編程，改變腎癌細(xì)胞的分化狀態(tài)?？傮w而言，Vc使腎癌細(xì)胞重回原來(lái)的狀態(tài)，不讓它再放蕩不羈，四處禍害了。

未來(lái)展望

這項(xiàng)極其有意義的研究首次在腎癌細(xì)胞中證實(shí)，Vc可以通過(guò)促進(jìn)Tets酶的活性提高5hmC水平，使DNA重編程至“正?！睜顟B(tài)，因而逆轉(zhuǎn)了腎癌細(xì)胞的惡性表型，發(fā)揮抗腫瘤效果。這一發(fā)現(xiàn)不僅為腎癌的治療提供了新思路及潛在的新策略，還為表觀遺傳學(xué)在腫瘤治療中的重要作用提供了最新依據(jù)。

該成果由中科院北京基因組研究所慈維敏研究組與北京大學(xué)第一醫(yī)院周利群研究組合作完成，以“Restoration of 5-hydroxymethylcytosine by ascorbate reduces kidney tumour growth”為題在線發(fā)表于EMBO Reports雜志上。目前該研究已申請(qǐng)專利，同時(shí)Vc聯(lián)合靶向藥物治療透明腎細(xì)胞癌的前瞻性研究已在合作單位展開(kāi)，為利用Vc及其衍生物在今后的臨床治療中，單獨(dú)或聯(lián)合靶向治療透明腎細(xì)胞癌展現(xiàn)了有利前景。