清華北大聯(lián)合研究：或?yàn)榭顾ダ咸峁┤滤悸?

最新科學(xué)研究揭示了細(xì)胞核 RNA 穩(wěn)態(tài)在維持細(xì)胞特性和防止衰老中的關(guān)鍵作用。清華大學(xué)沈曉驊研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，RNA 外切酶復(fù)合體通過(guò)調(diào)控核糖體 RNA、信使 RNA 和非編碼 RNA 的平衡，對(duì)細(xì)胞核組織和細(xì)胞功能起著至關(guān)重要的影響。**當(dāng) RNA 外切酶活性下降時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi) RNA 聚集，進(jìn)而影響細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程，最終引發(fā)細(xì)胞衰老。**這一發(fā)現(xiàn)為理解細(xì)胞如何協(xié)調(diào)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程提供了新視角，并為治療與衰老相關(guān)的疾病提供了潛在的新靶點(diǎn)。

細(xì)胞、RNA 穩(wěn)態(tài)與衰老

細(xì)胞是生命的基本單位，其內(nèi)部的復(fù)雜機(jī)制至今仍有許多未知。細(xì)胞核作為細(xì)胞的控制中心，負(fù)責(zé)存儲(chǔ)和解讀遺傳信息，通過(guò)轉(zhuǎn)錄過(guò)程產(chǎn)生 RNA，進(jìn)而指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成。在這個(gè)過(guò)程中，RNA 的穩(wěn)定性和質(zhì)量控制至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈冎苯佑绊懙郊?xì)胞的功能和狀態(tài)。

在細(xì)胞生物學(xué)中，RNA 穩(wěn)態(tài)（RNA homeostasis）是指細(xì)胞內(nèi) RNA 分子的合成、加工、降解和質(zhì)量控制等過(guò)程的平衡。這種平衡對(duì)于維持細(xì)胞的正常功能至關(guān)重要。細(xì)胞核作為 RNA 合成的主要場(chǎng)所，核內(nèi) RNA 的穩(wěn)態(tài)對(duì)于細(xì)胞的生理和病理過(guò)程具有深遠(yuǎn)的影響。

細(xì)胞命運(yùn)即細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程，包括細(xì)胞分化、增殖和死亡等。細(xì)胞衰老（senescence）是一種生物學(xué)過(guò)程，其中細(xì)胞失去分裂能力并進(jìn)入一種永久性的停止?fàn)顟B(tài)，這與多種衰老相關(guān)疾病和退行性疾病的發(fā)生有關(guān)。

最新研究揭示新機(jī)制

最近，一項(xiàng)發(fā)表在《Cell Stem Cell》雜志上的研究揭示了細(xì)胞核 RNA 穩(wěn)態(tài)對(duì)細(xì)胞命運(yùn)和衰老的系統(tǒng)性調(diào)控作用。這項(xiàng)研究由來(lái)自多家機(jī)構(gòu)的研究學(xué)者合作完成，除了來(lái)自清華大學(xué)的沈曉驊研究團(tuán)隊(duì)，還包括來(lái)自北京生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京大學(xué)、清華大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的多名學(xué)者。這些機(jī)構(gòu)在細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域均有顯著的研究貢獻(xiàn)和國(guó)際認(rèn)可。

為了探索細(xì)胞核核 RNA 穩(wěn)態(tài)與細(xì)胞過(guò)程之間的相互作用，研究人員在小鼠ESCs中建立了一個(gè)針對(duì)重要外泌體成分 EXOSC2 的可控蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)，以干擾 RNA 分解代謝。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)， **RNA 外切酶復(fù)合體在維持細(xì)胞核 RNA 穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它通過(guò)降解異常的 RNA 分子，保持了細(xì)胞核內(nèi) RNA 的平衡，從而協(xié)調(diào)了細(xì)胞核組織和細(xì)胞功能。**該研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了 RNA 分解代謝在維持在維持原始核 RNA 環(huán)境、進(jìn)而維持核 RNA 和蛋白質(zhì)之間的微妙平衡方面的關(guān)鍵重要性。這種內(nèi)穩(wěn)態(tài)對(duì)于協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)錄、核糖體生物發(fā)生、翻譯和基因組組織等基本過(guò)程至關(guān)重要，從而優(yōu)化細(xì)胞功能。這種協(xié)調(diào)的破壞會(huì)影響核和細(xì)胞功能，導(dǎo)致全身性衰退，損害多能細(xì)胞的身份，并加速衰老前的發(fā)生。

研究人員利用生長(zhǎng)素誘導(dǎo)系統(tǒng)，觀察到 RNA 外切酶缺失會(huì)顯著影響胚胎干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組，導(dǎo)致多能性的喪失和衰老前狀態(tài)的提前出現(xiàn)。研究表明，**核 RNA 的動(dòng)態(tài)周轉(zhuǎn)在優(yōu)化細(xì)胞功能中起著協(xié)調(diào)作用。核 RNA 穩(wěn)態(tài)的破壞導(dǎo)致系統(tǒng)性功能下降，改變細(xì)胞狀態(tài)并促進(jìn)衰老。**研究還發(fā)現(xiàn)，RNA 外切酶的缺失會(huì)影響關(guān)鍵核蛋白的可用性，并妨礙了轉(zhuǎn)錄過(guò)程，還會(huì)影響 RNA 的加工和運(yùn)輸。

研究意義與展望

研究核 RNA 穩(wěn)態(tài)如何影響細(xì)胞命運(yùn)和衰老，有助于我們理解衰老的分子機(jī)制，并可能為延緩衰老、治療相關(guān)疾病提供新的策略。這一領(lǐng)域的研究可能會(huì)涉及到表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)等多個(gè)生物醫(yī)學(xué)研究的前沿方向。該研究為開發(fā)新的治療策略提供了可能，尤其是對(duì)于衰老過(guò)程的延緩、治療與衰老相關(guān)的疾病等。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，期待未來(lái)的研究在以下領(lǐng)域取得更多突破性進(jìn)展。

**1、細(xì)胞衰老機(jī)制：**探索 RNA 外切酶活性下降如何導(dǎo)致細(xì)胞衰老的分子細(xì)節(jié)，包括衰老相關(guān)基因表達(dá)的變化和衰老細(xì)胞的表型特征、衰老細(xì)胞的清除機(jī)制，如細(xì)胞自噬和凋亡，以及 RNA 外切酶復(fù)合體在這些過(guò)程中的作用。
**2、細(xì)胞重編程和基因組穩(wěn)定性：**研究 RNA 外切酶復(fù)合體在細(xì)胞重編程和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）生成中的作用，探討 RNA 外切酶復(fù)合體在維持基因組穩(wěn)定性中的作用，特別是在 DNA 損傷響應(yīng)和修復(fù)過(guò)程中。
**3、疾病治療和臨床應(yīng)用：**研究 RNA 外切酶復(fù)合體在衰老相關(guān)疾病中的潛在作用，包括神經(jīng)退行性疾病（如帕金森病、阿爾茲海默癥等）、心血管疾?。ㄈ绺哐獕骸⒐谛牟?、心衰等）和癌癥，以及如何通過(guò)調(diào)節(jié)其活性來(lái)開發(fā)新的治療方法。將這些基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，如通過(guò)調(diào)節(jié) RNA 外切酶活性來(lái)改善組織修復(fù)和再生，或作為抗衰老干預(yù)策略的一部分。
參考文獻(xiàn)：

[1] Han X, Xing L, Hong Y, Zhang X, Hao B, Lu JY, Huang M, Wang Z, Ma S, Zhan G, Li T, Hao X, Tao Y, Li G, Zhou S, Zheng Z, Shao W, Zeng Y, Ma D, Zhang W, Xie Z, Deng H, Yan J, Deng W, Shen X. Nuclear RNA homeostasis promotes systems-level coordination of cell fate and senescence. Cell Stem Cell. 2024 Apr 12:S1934-5909(24)00096-1. doi: 10.1016/j.stem.2024.03.015. Epub ahead of print. PMID: 38631356.