多囊卵巢綜合征：卵巢不受大腦控制了

文章來(lái)源：“BTIT俱樂(lè)部”公眾號(hào)

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，患病率在10%-13%之間。多囊卵巢綜合征病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，影響生殖、代謝、心血管和心理健康。來(lái)自新西蘭奧塔哥大學(xué)的Rebecca E. Campbell在 Nature Reviews Endocrinology 發(fā)表了題為Beyond the ovary: rewiring our perspective on polycystic ovary syndrome 的文章，回顧了對(duì)多囊卵巢綜合征發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)過(guò)程。

下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）

多囊卵巢綜合征是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌疾病，被定義為卵巢功能障礙，特征包括促性腺激素分泌紊亂、雄激素過(guò)量、慢性無(wú)排卵和多囊卵巢形態(tài)。20世紀(jì)90年代末的兩項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性研究挑戰(zhàn)了卵巢在多囊卵巢綜合征發(fā)病中的首要作用，發(fā)現(xiàn)大腦中的內(nèi)在特征，特別是促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，才是多囊卵巢綜合征病理的核心。反饋調(diào)節(jié)是內(nèi)分泌系統(tǒng)的基本特征，下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）是指大腦中的促性腺激素釋放激素神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)和性腺之間的相互反饋。從下丘腦、垂體和性腺釋放的激素是這種反饋交流的關(guān)鍵部分。在下丘腦中脈沖釋放的促性腺激素釋放激素促進(jìn)垂體促黃體生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）的釋放，這兩種激素共同調(diào)節(jié)卵巢功能。卵巢分泌的性腺激素，反過(guò)來(lái)向下丘腦和垂體提供必要的反饋信號(hào)，調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素和促黃體生成素的釋放。

圖：多囊卵巢綜合征的病理生理學(xué)表現(xiàn)研究歷程

在某些表型的多囊卵巢綜合征中，下丘腦-垂體-性腺軸信號(hào)通路出現(xiàn)問(wèn)題，促黃體生成素分泌持續(xù)升高，導(dǎo)致下游卵巢功能障礙，表現(xiàn)為無(wú)排卵、產(chǎn)生過(guò)量的雄激素。雖然促性腺激素釋放激素和促黃體生成素水平的升高是卵巢性腺激素反饋減少的預(yù)期結(jié)果，但兩個(gè)獨(dú)立的研究小組認(rèn)為可能是大腦而非卵巢導(dǎo)致了這種激素的反饋障礙。

Sarah L. Berga和John C. Marshall的研究小組都采用了連續(xù)采血的方法測(cè)定促黃體生成素、可反應(yīng)促性腺激素釋放激素分泌的動(dòng)態(tài)變化，并認(rèn)為多囊卵巢綜合征患者促黃體生成素分泌亢進(jìn)是下丘腦促性腺激素釋放激素脈沖釋放對(duì)性腺激素負(fù)反饋的敏感性受損所致。Daniels和Berga發(fā)現(xiàn)在服用含有雌二醇和孕酮的口服避孕藥期間，月經(jīng)周期正常女性的促黃體生成素顯著降低，但無(wú)排卵且雄激素升高女性的促黃體生成素脈沖仍然升高。這些研究數(shù)據(jù)表明，與雄激素過(guò)量相關(guān)的促黃體生成素及促性腺激素釋放激素升高是因促性腺激素釋放激素對(duì)性腺激素負(fù)反饋具有抵抗性所致。

Pastor和他的同事通過(guò)另外一系列實(shí)驗(yàn)來(lái)支持這一理論。他們發(fā)現(xiàn)與沒(méi)有多囊卵巢綜合征的女性相比，有多囊卵巢綜合征的女性在服用外源性雌二醇和孕酮時(shí)，促黃體生成素的抑制更慢、更弱，且需要更高劑量的孕酮。重要的是，有或沒(méi)有多囊卵巢綜合征的女性對(duì)外源性促性腺激素釋放激素都有相似的促黃體生成素反應(yīng)，說(shuō)明了其垂體功能正常，功能障礙發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。這些研究強(qiáng)調(diào)了大腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)促性腺激素釋放激素釋放在多囊卵巢綜合征病因?qū)W中的作用。隨后的研究表明，雄激素水平升高參與并促進(jìn)了與多囊卵巢綜合征相關(guān)的性腺激素負(fù)反饋受損及下丘腦-垂體-性腺軸過(guò)度激活。研究人員還利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型和越來(lái)越多的神經(jīng)科學(xué)工具來(lái)確定該綜合征的具體發(fā)病機(jī)制。

Sue Moenter的研究小組在具有類(lèi)似多囊卵巢綜合征特征的發(fā)育中雄激素化小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)了促性腺激素釋放激素神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中的修飾性神經(jīng)傳遞。在此之后，越來(lái)越多的研究確定了參與多囊卵巢綜合征樣發(fā)病的關(guān)鍵細(xì)胞類(lèi)型和特定的神經(jīng)元回路。在2023年發(fā)表的一篇論文中，Paolo Giacobini的研究小組發(fā)現(xiàn)僅促性腺激素釋放激素神經(jīng)元的短期過(guò)度激活就足以誘導(dǎo)持久的多囊卵巢綜合征樣特征，包括雄激素過(guò)量和異常高的促黃體生成素脈沖分泌。研究證據(jù)支持促性腺激素釋放激素神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)在多囊卵巢綜合征發(fā)病過(guò)程中的核心作用，并進(jìn)一步證明了促性腺激素釋放激素拮抗作用是一種潛在的靶向治療方法。

未來(lái)方向

多囊卵巢綜合征的病因很大程度上仍然未知，Berga和 Marshall研究小組的開(kāi)創(chuàng)性研究幫助我們將注意力集中在卵巢之外和大腦的重要性上。多囊卵巢綜合征對(duì)健康的影響從青春期持續(xù)到絕經(jīng)后的整個(gè)生命周期。目前治療方法主要是針對(duì)高雄激素血癥、卵巢功能障礙的后果和/或相關(guān)代謝紊亂，缺乏特異性治療。未來(lái)還需要進(jìn)行更多研究，以發(fā)現(xiàn)關(guān)于多囊卵巢綜合征神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙的發(fā)病機(jī)制和治療手段。

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