協(xié)和眼科牽頭 ，5 家眼科中心同發(fā)力，用 AI 助力 13 種眼底疾病檢測(cè)

眼睛方寸之間，疾病千差萬(wàn)別。去年底，由愛(ài)康集團(tuán)與鷹瞳 Airdoc 聯(lián)合發(fā)布的《四百萬(wàn)體檢人群健康藍(lán)皮書(shū)》顯示，近年來(lái)眼底異常的總檢出率連年上升，已從 2019-2020 年的 76.1%，上升至 2022-2023 年的 78.7%。眼底疾病的發(fā)病率持續(xù)攀升，已成為世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的不可逆致盲因素。

由于眼科疾病的診斷高度依賴于圖像識(shí)別，眼科專業(yè)非常適合深度學(xué)習(xí)等技術(shù)的應(yīng)用。為了進(jìn)一步挖掘深度學(xué)習(xí)在眼底疾病診斷中的潛在價(jià)值，由北京協(xié)和醫(yī)院眼科主任陳有信牽頭、全國(guó) 5 家眼科中心（北京協(xié)和醫(yī)院眼科、四川大學(xué)華西醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院）與北京致遠(yuǎn)慧圖科技有限公司、中國(guó)人民大學(xué)信息學(xué)院李錫榮教授合作，通過(guò)開(kāi)發(fā)深度學(xué)習(xí)系統(tǒng) (DLS, deep learning system)，助力初級(jí)眼科醫(yī)生的診斷一致性提高了約 12%，為 13 種主要眼底疾病的自動(dòng)檢測(cè)提供了一種新的方法。

研究亮點(diǎn)：
* 本研究通過(guò)前瞻性臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià) DLS 在協(xié)助初級(jí)眼科醫(yī)生檢測(cè) 13 種主要眼底疾病方面的診斷性能

* 采用 DLS 后，初級(jí)眼科醫(yī)師的診斷一致性提高了約 12%
* DLS 應(yīng)該能夠檢測(cè)到至少一種現(xiàn)有疾病，這與定義新指標(biāo)的初衷一致

論文地址：
https://doi.org/10.1038/s41746-023-00991-9
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DLS：打開(kāi)眼底疾病診斷新思路
數(shù)據(jù)集：網(wǎng)羅眼底圖像，確保結(jié)果準(zhǔn)確

相比此前研究，本研究收集了更多的彩色眼底攝影數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)總量擴(kuò)大到 81,395 張圖像（訓(xùn)練集 77,181 張、 驗(yàn)證集 1,087 張，測(cè)試集 3,127 張）。

模型構(gòu)成：兩大研究模型，協(xié)同構(gòu)建流程

DLS 由圖像質(zhì)量評(píng)估模型 (quality assessment model) 和診斷模型 (diagnostic model) 兩部分組成，工作流程如下圖所示：

DLS的工作流程

圖像質(zhì)量評(píng)估模型是建立在 ResNet-34 CNN 之上的回歸模型，通過(guò)輸入單幅眼底圖像，從圖像質(zhì)量評(píng)估模型入手，判斷圖像質(zhì)量是否適合診斷。如果適合，診斷模型將生成診斷建議；反之，系統(tǒng)會(huì)發(fā)出警報(bào)，提示圖像質(zhì)量不適合診斷，但系統(tǒng)無(wú)法提供診斷建議。

眼底疾病診斷模型是基于此前工作的擴(kuò)展，以 CNN 模型 seResNext50 為主要結(jié)構(gòu)。全連接層設(shè)計(jì)有兩個(gè)分支，用于確定是否存在疾病，以及存在哪些特定疾病。為了更好地穩(wěn)定預(yù)測(cè)結(jié)果，該研究訓(xùn)練了 3 個(gè)具有后期融合的并行 seResNext50 模型。

研究設(shè)計(jì)：五大醫(yī)院聯(lián)動(dòng)，多因素確保結(jié)果可靠
本研究在北京協(xié)和醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院 5 家三級(jí)醫(yī)院開(kāi)展。從 2020 年 8 月至 2021 年 1 月，共有 750 名參與者進(jìn)行了前瞻性篩選，其中 748 人完成了所有手術(shù)。參與者均為年齡介于 18 至 75 歲的門(mén)診病人，平均年齡為 51.7 歲，分別患有糖尿病 152 例 (20.3%)、高血壓 216 例 (28.9%) 和高血脂 104 例 (13.9%)。其中，男性患者 324 例 (43.3%)。他們都曾到 5 家醫(yī)院的任意一家接受眼底影像檢查，均有完整的醫(yī)療記錄，并接受了全面的眼科檢查。

研究邀請(qǐng)到了 6 位眼科專家（至少工作 5 年的副教授）對(duì)圖像進(jìn)行標(biāo)注，最終以他們共同討論決定的診斷結(jié)果最為核定標(biāo)準(zhǔn)。此外，還有 9 名初級(jí)眼科醫(yī)生（住院醫(yī)師或年資少于 3 年的主治醫(yī)師）接受了培訓(xùn)，并在研究中閱讀圖像進(jìn)行評(píng)估。

經(jīng)過(guò)一周的洗脫期后，他們會(huì)再次對(duì)同一組圖像進(jìn)行標(biāo)注，這些圖像被隨機(jī)重新排序并貼上 DLS 先前標(biāo)注的標(biāo)簽，形成試驗(yàn)組。同時(shí)，每位初級(jí)眼科醫(yī)生均被分配獨(dú)立標(biāo)注部分?jǐn)?shù)據(jù)集，作為對(duì)照組。另外，所有入組眼底圖像均經(jīng) DLS 標(biāo)記為 DLS 組。

該研究可完全分析的圖像子集為 1,493 張，根據(jù) 6 名資深眼科醫(yī)師的批注和討論，其中 477 張 (32.0%) 眼底標(biāo)記為正常。另有 1,016 張 (68.1%) 圖像標(biāo)記疾病，其中有 1,386 張 (92.8%) 僅標(biāo)記一種疾病，78 張 (5.2%) 標(biāo)記了兩種疾病，29 張 (1.9%) 標(biāo)記了 3 種疾病，共有 251 張 (16.8%) 的圖像被標(biāo)注為「其他異?！?。

研究流程及各組主要研究指標(biāo)結(jié)果

眼底圖像由熟練的技術(shù)人員用雙眼（非）散瞳眼底相機(jī)拍攝，采用標(biāo)準(zhǔn)操作程序，以確保后續(xù)標(biāo)注和讀取的圖像質(zhì)量。

入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的參與患者和眼底圖像

本研究的疾病選擇是根據(jù)其流行程度和對(duì)視覺(jué)功能的威脅來(lái)決定，同時(shí)也考慮到使用眼底圖像進(jìn)行篩查的臨床潛力。最終，研究選擇了 13 種具有標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)的主要眼底疾病，包括可轉(zhuǎn)診的糖尿病視網(wǎng)膜病變 (DR)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞 (RVO)、視網(wǎng)膜分支動(dòng)脈阻塞 (RAO)、病理性近視、視網(wǎng)膜脫離 (RD)、原發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性 (RP)、萎縮性和新生血管性老年黃斑變性 (AMD)、視網(wǎng)膜前膜 (ERM)、黃斑裂孔 (MH)、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變 (CSC)、疑似青光眼性視神經(jīng)病變 (GON) 和視神經(jīng)萎縮等。如果圖像中包含其他疾病的征象，但不包括在所選的 13 種疾病中，則將其歸入「其他眼底異常」類(lèi)別。

三組實(shí)驗(yàn)針對(duì)不同疾病診斷的敏感性、特異性及 F1 值

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：DLS 可有效發(fā)現(xiàn)特定眼底疾病，也會(huì)影響診斷準(zhǔn)確性
與對(duì)照組相比，初級(jí)眼科醫(yī)生有 888 張 (59.4%) 圖像的標(biāo)注發(fā)生了改變。其中 801 張 (53.5%) 圖片根據(jù) AI 的建議進(jìn)行了修改。雖然在某些情況下，初級(jí)眼科醫(yī)生會(huì)根據(jù) DLS 的建議誤將原本正確的診斷決定改為錯(cuò)誤標(biāo)簽，但其也確實(shí)從中得到了很多幫助。

各類(lèi)別醫(yī)生改變?cè)\斷決定的情況
藍(lán)色是變更為錯(cuò)誤診斷標(biāo)簽，紅色是變更為正確標(biāo)簽

該研究表示，這是首次證明 DLS 可以幫助初級(jí)眼科醫(yī)生在多種重大眼底疾病的檢測(cè)中顯著提高診斷一致性的臨床試驗(yàn)，同時(shí)也證明了初級(jí)眼科醫(yī)生基于 DLS 輔助的多重眼底疾病篩查圖像閱讀模式是一種有效的臨床方法。

在該研究中，DLS 的總體疾病診斷敏感性和特異性分別達(dá)到 96.6% 和 81.8%，可以有效地發(fā)現(xiàn)特定的眼底疾病，發(fā)現(xiàn)眼底異常，并協(xié)助患者轉(zhuǎn)診進(jìn)行專門(mén)的調(diào)查和評(píng)估。此外，高特異性有助于減少不必要的轉(zhuǎn)診和醫(yī)療費(fèi)用。

該研究設(shè)置了 3 個(gè)對(duì)照組，分別為 AI 輔助醫(yī)生閱片組（試驗(yàn)組），醫(yī)生獨(dú)立閱片組（對(duì)照組）和 AI 閱片組（AI組）。

結(jié)果顯示，試驗(yàn)組、對(duì)照組和 AI 組診斷一致率分別為 84.9%、72.9% 和 85.5%，即在 AI 輔助下，低年資醫(yī)師讀圖診斷能力可提高約 12%。在本研究中，試驗(yàn)組和 DLS 組的診斷一致性相似，這表明單獨(dú)使用 DLS 可以充分發(fā)揮作用。然而，讓人類(lèi)醫(yī)生參與進(jìn)來(lái)仍然至關(guān)重要。盡管基于人工智能的疾病篩查和識(shí)別已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于實(shí)際臨床實(shí)踐，但其也引入了誤診等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

此外，在本研究中，試驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)眼底疾病的敏感性相當(dāng)，且試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組，特別是對(duì)包括疑似 GON、視神經(jīng)萎縮、萎縮性 AMD、和 CSC 等疾病。這些結(jié)果表明，初級(jí)眼科醫(yī)生能夠區(qū)分眼底異常與正常，但對(duì)特定疾病的診斷仍有缺失，這一缺陷可以通過(guò) DLS 輔助來(lái)解決，從而大大降低漏診率，同時(shí)也減少了初級(jí)眼科醫(yī)生對(duì)眼底疾病診斷的專業(yè)化程度限制。

但是，對(duì)照組的診斷準(zhǔn)確率 (60.5%) 高于試驗(yàn)組 (44.2%)。通過(guò)回顧標(biāo)注，該研究發(fā)現(xiàn) DLS 傾向于為一張圖像標(biāo)注更多的標(biāo)簽，這將有助于減少初級(jí)眼科醫(yī)生的漏診，但同時(shí)也會(huì)影響診斷的準(zhǔn)確性。

此外，該研究仍然具有一定的局限性。首先，盡管數(shù)據(jù)集選定了眼底疾病的真實(shí)圖像，但其中一些類(lèi)別僅包含少量圖像，這可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏差，而且所有參與者均為中國(guó)漢族患者。在未來(lái)的工作中，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大前瞻性數(shù)據(jù)集，豐富患者的類(lèi)型。

其次，本研究選擇的一些疾病需要從視網(wǎng)膜周?chē)鷧^(qū)域開(kāi)始收集，這超出了眼底圖像的范圍。因此，DLS 在初始階段無(wú)法檢測(cè)到它們。研究采用寬視場(chǎng)彩色眼底攝影，可以在一定程度上解決這一問(wèn)題。

第三，由于在 DLS 的幫助下，初級(jí)眼科醫(yī)生的診斷能力得到了很大的提高，該技術(shù)也可以作為用于教育目的應(yīng)用場(chǎng)景，這也是一個(gè)有意義的課題，需要在今后的工作中進(jìn)行更全面的考察和評(píng)價(jià)。

陳有信教授深耕眼底醫(yī)學(xué)，推進(jìn) AI 應(yīng)用
「北京協(xié)和醫(yī)院有多牛？」——這是某中文社交媒體上活躍的一個(gè)帖子，下面無(wú)數(shù)的跟帖用一個(gè)個(gè)罕見(jiàn)病例論證著北京協(xié)和醫(yī)院的醫(yī)術(shù)高超。作為「東方的維也納眼科中心」，協(xié)和醫(yī)院眼科也長(zhǎng)期活躍在行業(yè)第一梯隊(duì)，其現(xiàn)任現(xiàn)任科主任陳有信可謂是中國(guó)眼科發(fā)展史的見(jiàn)證者和創(chuàng)造者。

1993 年，初入眼科領(lǐng)域的陳有信醫(yī)師，作為張承芬教授的眼底病學(xué)博士來(lái)到協(xié)和醫(yī)院。2001 年，遠(yuǎn)在美國(guó)留學(xué)的陳有信教授收到了來(lái)自當(dāng)時(shí)中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)的主委趙家良教授的郵件，郵件中提到希望他能早日回國(guó)幫助籌備次年的第8屆全國(guó)眼科學(xué)術(shù)大會(huì)。經(jīng)過(guò)深思熟慮，陳有信最終提前終止學(xué)業(yè)，選擇回國(guó)搭建全國(guó)眼科年會(huì)這個(gè)后來(lái)幫助了無(wú)數(shù)中國(guó)眼科醫(yī)生打開(kāi)視野的平臺(tái)。

在眼底醫(yī)學(xué)方面，陳有信教授深耕久遠(yuǎn)。1982 年，美國(guó) Yannuzzi 教授在一場(chǎng)黃斑學(xué)會(huì)的會(huì)議上，首次報(bào)道并命名了一種眼底病：特發(fā)性脈絡(luò)膜息肉樣血管病變 (Polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)。隨著研究的深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)此病在亞洲人群中發(fā)病率最高，龐大人群基數(shù)也導(dǎo)致我國(guó)此病病患較多。2017 年，由陳有信教授發(fā)起的中國(guó)眼科界首個(gè)「PCV 研究聯(lián)盟」成立。

隨后，陳有信教授牽頭聯(lián)合國(guó)內(nèi)多家單位開(kāi)展了 START 研究，即康柏西普眼用注射液治療 PCV 的真實(shí)世界研究。最終，由陳有信教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的「息肉狀脈絡(luò)膜血管病變?cè)\療體系的建立及理論創(chuàng)新」榮獲 2022 年度華夏醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

此外，本論文的第一作者李冰師從陳有信教授及北京協(xié)和醫(yī)院眼科眼底病專家葉俊杰教授，目前任北京協(xié)和醫(yī)院眼科住院醫(yī)師，已經(jīng)作為第一作者發(fā)表 SCI 及中文核心期刊論文 10 余篇，多次在全國(guó)眼科年會(huì)、全國(guó)眼底病會(huì)等學(xué)術(shù)會(huì)議作報(bào)告。

在 AI 輔助識(shí)別眼底病方面，協(xié)和眼科走在時(shí)代最前沿。早在 2021 年，陳有信教授已經(jīng)通過(guò)人工智能成功識(shí)別了靜脈阻塞、糖尿病病變、黃斑變性等多個(gè)病種，這個(gè)也獲得了北京市重點(diǎn)課題的資助 500 萬(wàn)元。

目前，協(xié)和醫(yī)院眼科已經(jīng)開(kāi)展了人工智能在眼科疾病篩查、治療預(yù)測(cè)、眼與全身病關(guān)聯(lián)性、多模態(tài)和廣角眼底病變及多病種病變識(shí)別研究，并且在很多基層場(chǎng)景得到了應(yīng)用推廣，為解決因醫(yī)療資源發(fā)展不均衡導(dǎo)致的看病難看病貴的問(wèn)題，提供了思路和解決辦法。

在陳有信教授看來(lái)，所有的努力都是旨在把醫(yī)療資源下沉下去，為那些遠(yuǎn)離大城市的患者提供更好的診治。借由人工智能等技術(shù)的發(fā)展，陳有信教授的努力已經(jīng)初見(jiàn)成效，未來(lái)也將持續(xù)攻堅(jiān)克難，在相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制、發(fā)病規(guī)律、診斷及治療等方面持續(xù)發(fā)揮人工智能的力量。

參考資料：
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