訪韓毅冰：不孕不育逐年攀升，為解決人類生育困難，科學家和醫(yī)生做了哪些努力？

導讀：

近年不孕不育成為熱議話題，許多已婚夫婦面臨著無法生育的困境。為何會這種情況？輔助生殖技術在解決人類生殖難題領域會發(fā)揮怎樣的作用？

本期我們邀請了澳門鏡湖醫(yī)院韓毅冰教授，韓教授主要從事于生殖生物學方面的研究和臨床工作，在體外受精、顯微注射和干細胞分離培養(yǎng)等方面，具有較深的造詣。

問：韓老師，您能介紹一下正常情況下，胚胎著床和發(fā)育是怎樣的嗎？

韓毅冰：正常的情況下，女性的卵子從卵巢中排出來，經過輸卵管，會進入到輸卵管的壺腹部。此時通過性交，有精子上游到壺腹部和卵子進行受精，受精卵就會從壺腹部下行到子宮腔內。從輸卵管到子宮腔內的胚胎，大約經過四到五天才能胚胎著床。

影響胚胎著床的因素

問：根據世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，大約有17.5%的成年人患有不孕不育癥，影響胚胎著床的因素有哪些？

韓毅冰：目前世界衛(wèi)生組織調查的不孕不育癥率越來越高，事實上，造成不孕不育癥的原因有很多。

其中的一個原因是胚胎著床的問題，占不孕不育癥不到一半的比例。事實上不孕不育更多的原因是排卵方面，同時男性不育的比例也占了30%-40%。

問：男女方面的因素各占多少？

韓毅冰：真正的比例很難進行估計。影響不孕癥的因素不只一個，還有很多是未知的原因。使用現在的手段來確定女性是不是存在排卵問題，是能明確的得到答案的。但是對于胚胎著床情況判斷比較困難，因為它是一個“黑匣子”。

對于胚胎著床問題，基本上是看有沒有懷孕，如果懷孕了的話可以根據子宮內膜的厚度來檢查胚胎著床。近幾年來還出現了一些子宮內膜容受性的基因篩查手段，但這些都是一些前瞻性、嘗試性的診斷，目前還沒有一個明確的診斷技術來說明不孕不育就是胚胎著床的問題?，F在解決胚胎著床問題、提高試管嬰兒的成功率仍然是一項非常困難的工作。

胚胎著床的障礙，在臨床上被稱作反復種植失敗。反復種植失敗的患者是最影響試管嬰兒成功率的一群病人。試管嬰兒的成功率不是100%的，基本上全世界的成功率都在50%左右。

剩余的50%的患者，胚胎移植進去之后面臨不著床的問題，這些病人可能出現胚胎著床障礙或者胚胎早死的情況。目前，體外生育技術已經取得了顯著進展，用來檢查胚胎是不是有發(fā)育潛能，以及用囊胚培養(yǎng)的手段來把體外培養(yǎng)時間延長，提高胚胎的質量，但是依舊達不到100%的妊娠率，那么這個妊娠率的差就在于子宮內膜的容受性。

問：這個領域還有很多難題需要我們去攻克，還有很多臨床的問題仍然需要一些科學家、醫(yī)生去解決。

輔助生殖技術的發(fā)展歷程

問：談論到不孕不育，肯定會提到輔助生殖技術，目前這個技術已經發(fā)展到三代，您能分別介紹一下這三代技術各自的特色嗎？

韓毅冰：輔助生殖的第一代、第二代、第三代，都是廣大老百姓的口語化表達，用科學的定義來說，它是不規(guī)范的。第一代、第二代、第三代輔助生殖技術，它并不是一個隨著時間推移不斷發(fā)展的技術。現在第一代試管嬰兒（技術），是指普通的IVF體外受精技術。

第二代試管嬰兒技術是單精子注射技術，這兩個技術中，IVF確實是早于第二代單精子注射技術，但是現在這兩個技術都在使用，它們之間有不同的適應征，并不能說明第二代比第一代好。、

所謂的第三代試管嬰兒技術，是指胚胎的種植前診斷，應用于有遺傳疾病的患者。第一代體外受精技術用于精子正常的男性患者的精子進行體外的受精，就是把卵子和精子放在一起，讓它自己去受精，那究竟是哪個卵子受精，它會自然選擇。

第二代單精子注射技術是針對于精子數量不足的情況，我們在體外處理精子之后，然后再把它放進（體內）。

當精子活力比較弱或者沒有達標時，就需要一些輔助手段，我們通常會用一根針把精子選擇性的注入到卵子里面去，這時候的精子就不存在競爭性了。

因為三個技術都有不同的適應征，所以目前都在同時應用。

科學家、醫(yī)生的貢獻

問：在輔助生殖領域，國內外有很多科學家做出了重要的貢獻。比方說如張明覺、羅伯特·愛德華茲、張麗珠等人，您能簡單的介紹一下他們這些人的貢獻嗎？

韓毅冰：張明覺教授的主要貢獻是做出試管小鼠和試管兔子，以及發(fā)現精子獲能現象。但現在的研究發(fā)現，受精過程中存在跟分子的其他作用。雖然現在精子獲能的概念已經過時，但是張明覺先生發(fā)現，經過某種方法處理之后，精子處于一種狀態(tài)，他定義這種狀態(tài)為獲能，只有獲能的精子和卵子結合在一起才能受精，這是一個里程碑式的發(fā)現。

愛德華茲教授是英國劍橋的胚胎學家，他的主要貢獻是在1978年的7月25號試驗誕生了第一個試管嬰兒路易斯·布朗。

他通過腹腔鏡取卵，然后在體外受精，在胚胎受精的第一天就把它再移回輸卵管，盡管它的體外操作時間只有一天，但是這個解決了路易斯·布朗媽媽輸卵管堵塞的問題，最終這個試管嬰兒出生了。2010年他獲得諾貝爾生理學獎。

張麗珠教授是北醫(yī)三院的婦產科醫(yī)生，她在1988年成功讓中國第一例試管嬰兒出生。雖然她整個發(fā)明過程復制了國外的經驗，但是她克服了很多的困難。

當時存在技術壁壘，我們也沒有去國外實地學習（的機會），只是知道這種做法是可以實現的。據說當時她的取卵針都是自己磨的，她克服了很多困難，包括我們的很多試劑、儀器、設備都是國產的，在這種情況下，1988年我們國家出生第一個試管嬰兒——鄭萌珠，這是非常了不起的。

國內生殖醫(yī)學領域前沿工作

問：目前國內有很多學者，在生殖醫(yī)學領域做出了很多前沿的工作，您能簡單的介紹一下嗎？

韓毅冰：我們中國在輔助生殖領域是后來居上的，雖然我們第一個試管嬰兒落后了世界十年，但目前我們有很多的技術都是領先于世界的。比方說胚胎的種植前診斷（第三代試管嬰兒技術）。

第三代試管嬰兒（技術）又分為幾種，一種就是在染色體上的種植前診斷PGT-A，另外一種是單基因疾病的PGT-M，最后一種是多基因疾病的PGT-P。

PGT-A

PGT-M

PGT-P

染色體異常PGT-A，在國外首先大規(guī)模應用，同時我們國家在PGT-A方面也開展了大量的工作。我們國家首先做的是PGT-P，就是多基因的診斷。比方說黃荷鳳教授，去年她做了糖尿病人家族的嬰兒研究，黃教授的團隊把糖尿病家族中一個嬰兒的特定基因篩除，使這個嬰兒糖尿病患病風險變得很低。

黃荷鳳院士懷抱低風險糖尿病試管嬰兒

第二個是胚胎PIMS技術，即胚胎種植前診斷的甲基化篩查，這也是我們國家最先研發(fā)的技術。它跟前面說的三種PGT是不一樣的，它是診斷胚胎DNA表觀遺傳學的變化。表觀遺傳學并不涉及到DNA的序列的問題，更不涉及到單基因、多基因的變化，只是DNA上甲基化有些變化。DNA的修飾是通過AGCT來進行的，AGCT都是一樣的，但它們的甲基化情況不一樣，有的甲基化了，有的沒有甲基化。用陳子江教授和劉江教授她們發(fā)明的PIMS技術，通過對表觀遺傳修飾的診斷，試管嬰兒的成功率能夠提高到80%以上。

第三個我們國家比較先進的技術，就是謝曉亮教授發(fā)明的非侵入性胚胎前種植診斷。他通過收集囊胚的培養(yǎng)液，檢測培養(yǎng)液中的DNA，給它拼接出來之后，就能代表胚胎的DNA的水平，這種非侵入性的診斷在我們國家也進行了開展。

**問：**目前，我們國家確實有很多學者在生殖醫(yī)學這個領域做出很多前沿的工作

三親嬰兒技術是什么？

問：今年年初英國出現了一個三親嬰兒，就是通過置換線粒體的方式誕生了一個健康的寶寶，您能不能介紹一下這個技術是什么？

韓毅冰：三親寶寶它主要是指DNA的來源，我們知道試管嬰兒有父親、母親，父親代表一方基因中的一親，母親代表一方基因中的一親，它是代表著卵子細胞核里的DNA，卵子它本身含有一個線粒體。線粒體是一種非常特殊的細胞器，它為人體機體細胞呼吸作用提供養(yǎng)分。

線粒體內是有DNA的，同時我們的線粒體都是母源的，不管是男寶寶還是女寶寶，DNA都是母源DNA，所以三親嬰兒是針對有線粒體疾病的女性患者。這些患者排出的卵子由于有線粒體疾病，卵子受精之后無法發(fā)育成胚胎，線粒體不能提供足夠的養(yǎng)分來供這個胚胎發(fā)育。為了實現這些患者當母親的夢想，胚胎學家就嘗試著把健康女性的線粒體，注入到有線粒體疾病的母親的卵子中去，當精子進入卵子之后，受精卵里面就有三種來源的DNA，組成了一個胚胎，彌補了線粒體功能的障礙，這樣就獲得了一個三親寶寶。

對不孕不育夫婦做輔助生殖的建議

問：對于不孕不育的夫婦，如果做輔助生殖應該考慮哪些因素？您作為臨床專家，有哪些建議？

韓毅冰：對患者來說，想要去尋找試管嬰兒的服務，首先要大致知道導致不孕的原因。我們會用針對性的手段去做試管嬰兒，有些人覺得“反正都做試管嬰兒了，不在意原因”，這是不科學的。

比如說有的時候存在患者只需要服用一點藥物就可以自然懷孕，不需要做試管嬰兒的情況。因此，我們要知道是男方因素還是女方因素。

如果是女方因素，那么是卵巢的因素、輸卵管的因素還是子宮內膜的因素，跟遺傳因素有沒有關系，如果有遺傳因素，那么需要去做遺傳學診斷，如果沒有，就可以放棄遺傳學診斷的方法，直接做試管嬰兒。

目前我們提供試管嬰兒的服務技術中，越來越趨向于自然，越小的干涉越好。

本文為科普中國·星空計劃扶持作品

團隊：深究科學

審核：郁琦 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院 婦科內分泌與生殖中心主任醫(yī)師

出品：中國科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國科學技術出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司