科普在線 | 間充質(zhì)干細胞與免疫調(diào)節(jié)是如何“相互作用”的？

引 言

MSCs具有強大的免疫抑制作用，既可以抑制固有性免疫應(yīng)答，也能影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答，這種免疫調(diào)節(jié)功能需要炎癥因子誘導(dǎo)。

間充質(zhì)干細胞 (mesenchymal stem cells, MSCs)治療是一種以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和參與組織修復(fù)再生特性為基礎(chǔ)的細胞治療。MSCs的治療作用主要歸因于其在炎癥環(huán)境調(diào)控下發(fā)揮的免疫調(diào)節(jié)功能。

在炎癥因子刺激下，MSCs產(chǎn)生大量免疫調(diào)節(jié)因子、細胞趨化因子和生長因子，調(diào)節(jié)組織免疫微環(huán)境和原位組織干細胞，促進組織修復(fù)。

MSCs具有強大的免疫抑制作用，既可以抑制固有性免疫應(yīng)答，也能影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答，這種免疫調(diào)節(jié)功能需要炎癥因子誘導(dǎo)。

干細胞和組織再生

大多數(shù)多細胞生物組織都具備一定程度的再生能力。哺乳動物組織中不僅具有諸如骨骼肌干細胞、精原干細胞等專能干細胞，同時也存在諸如神經(jīng)干細胞和造血干細胞等多能干細胞 。

20世紀60年代，骨髓基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了一種多能干細胞，異位移植后能夠形成新的骨結(jié)構(gòu)，被定義為成纖維細胞集落形成單位，之后更名為間充質(zhì)干細胞 (MSCs)。

目前尚未發(fā)現(xiàn)體內(nèi)特異性追蹤MSCs的合適標記蛋白。體外擴增的MSCs實驗為我們認識和理解MSCs的遷移，在損傷組織定植提供了重要研究基礎(chǔ)。

MSCs向損傷部位的募集是其參與調(diào)控組織修復(fù)所必需的。在多種動物模型 (心肌梗死、外傷性腦損傷、肝纖維化、化學(xué)性肺損傷及腫瘤模型等)中均發(fā)現(xiàn)，MSCs 向損傷組織的遷移。

在大多數(shù)MSCs臨床應(yīng)用實例中，MSCs在受損組織的植入效率并不高，并且定植細胞的存活時間較短。

此外，MSCs對肝硬化、心肌梗死、腎衰和神經(jīng)退行性疾病的治療療效與其定植或細胞替代水平也不相關(guān)。

僅用MSCs培養(yǎng)上清治療炎癥疾病也有較好的療效。除了自身MSCs，同種異體和異種來源的MSCs在免疫功能健全的機體中也能發(fā)揮組織損傷修復(fù)的作用。

因此，MSCs的治療效果主要通過分泌和表達一系列免疫抑制因子、細胞因子、生長因子等調(diào)控炎癥和組織穩(wěn)態(tài)，這些因子主要包括：

白細胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)、肝細胞生長因子、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、胰島素生長因子、基質(zhì)細胞衍生生長因子-1、色氨酸代謝酶(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)和一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS) 等。

這些因子共同作用抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞和成纖維細胞的活性和功能，促進組織原位前體細胞增殖分化，介導(dǎo)組織修復(fù)再生。

MSCs和炎癥相互作用的重要性

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)MSCs可以廣泛抑制多種免疫細胞的活化和功能，包括巨噬細胞、粒細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、T細胞和B細胞等。

MSCs不僅抑制T淋巴細胞增殖，同時能抑制初始T細胞向Th1和Th2細胞亞群分化，促進調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells, Treg) 的產(chǎn)生。

不僅如此，MSCs還可以通過影響樹突狀細胞（DC），間接誘導(dǎo) Treg。

此外，MSCs 可以促進促炎的 I 型巨噬細胞向抗炎癥 II 型巨噬細胞轉(zhuǎn)換，治療敗血癥，并可以下調(diào)IL-2或IL-15誘導(dǎo)的自然殺傷細胞（NK）活化。

這一系列強有力的免疫調(diào)節(jié)功能賦予MSCs治療多種炎癥相關(guān)疾病的可能，真正實現(xiàn)MSCs的高效臨床應(yīng)用。

MSCs免疫調(diào)節(jié)可塑性和臨床應(yīng)用

從2004年MSCs成功治療9歲男孩嚴重類固醇和環(huán)孢霉素抵抗GVHD以來，許多動物實驗和臨床研究都提示MSCs治療器官衰竭性疾病的廣闊應(yīng)用前景。

目前，NIH注冊登記的臨床試驗中有500多項與MSCs相關(guān)。許多研究證明MSCs可顯著改善心血管疾病、肝臟疾病、GVHD和自身免疫性疾病。

在治療過程中，MSCs和炎癥相互作用發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，有人建議免疫調(diào)控能力應(yīng)作為MSCs產(chǎn)品的標準之一。

不同疾病過程中，炎癥組織的免疫微環(huán)境千變?nèi)f化，從而對MSCs也有不同的影響，這在一定程度上決定了輸注MSCs的命運和治療效果。

MSCs免疫調(diào)控的可塑性應(yīng)作為其臨床應(yīng)用指導(dǎo)的重要依據(jù)，同時也可以通過修飾其免疫調(diào)控功能提高治療效果。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，MSCs對免疫抑制劑抵抗的急性炎癥疾病最為有效。

MSCs臨床應(yīng)用的首次成功就是將異體同單倍型骨髓來源的MSCs 使用至環(huán)孢霉素和類固醇抵抗的IV級急性GVHD患者體內(nèi)，其他如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等藥物抵抗性炎癥疾病都有被MSCs成功治愈的例子。

在這種免疫抑制劑抵抗患者中，可能是持續(xù)炎癥激發(fā)了MSCs的免疫抑制功能。相反，在免疫抑制劑敏感患者中，MSCs和環(huán)孢霉素或類固醇聯(lián)合治療反而沒有治療效果。

因此，MSCs臨床療效主要取決于其接觸到的炎癥因子水平。所以，使用前先用炎癥因子預(yù)處理MSCs可作為強化MSCs免疫抑制能力的方式。

在腸炎或急性心肌缺血損傷動物模型中，這種預(yù)處理確實提高了MSCs的治療效果。此外，IFN-γ 預(yù)處理的MSCs治療可大大提高GVHD小鼠的存活率。

這種預(yù)處理可能是模擬了疾病炎癥環(huán)境，這一治療策略的成功也說明炎癥在激活MSCs免疫抑制功能中發(fā)揮的重要作用。

大量數(shù)據(jù)表明炎癥狀態(tài)決定MSCs的功能命運。臨床上應(yīng)用的抗炎治療可能會改變組織微環(huán)境中炎癥因子譜，從而影響MSCs療效。

展望

近年來，大量研究以嶄新的視角揭示了MSCs在炎癥和組織修復(fù)過程中的作用。除了MSCs的分化潛能，它的免疫調(diào)節(jié)功能也賦予它在治療免疫相關(guān)疾病中的應(yīng)用潛能，并備受關(guān)注。

MSCs可因不同炎癥水平或細胞因子種類以及免疫抑制劑等條件的動態(tài)變化發(fā)揮對免疫反應(yīng)的差異性調(diào)控，由此可見，MSCs免疫調(diào)控功能可塑性對于指導(dǎo)MSCs在臨床上的合理應(yīng)用具有重要意義。

針對特定炎癥狀態(tài)，利用MSCs免疫調(diào)控功能可塑性的特點制定個性化臨床治療策略，將全面優(yōu)化MSCs相關(guān)臨床方法，使其在不同疾病進展階段達到對炎癥反應(yīng)的最適調(diào)控。

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