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如何編輯睡眠節(jié)律?線粒體是焦慮的元兇?諾獎得主Michael Rosbash會上分享最新研究

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大腦承載著無盡奧秘和無限潛能。它是人體最復雜、神秘的部分,一直以來都是科學家們探索的焦點。這個精妙的器官,不僅控制著我們的行為,還深深影響著我們的情感、思維和記憶。然而,我們對大腦的了解迄今還只是冰山一角。

北京時間5月13至14日,天橋腦科學研究院(TCCI)與巴黎薩克雷神經(jīng)科學研究所(NeuroPSI)舉辦了一場關于“Brain, Behavior & Beyond”的國際會議。

大會首日,5位腦科學領域知名科學家進行了一場關于腦發(fā)育與感覺認知的學術盛會。會議次日,包括諾貝爾獎得主Michael Rosbash教授在內(nèi)的4位知名學者熱情洋溢地分享了節(jié)律、情感與腦卒中等領域的最新研究進展。

TCCI旗下科學家社區(qū)蘇格拉底實驗室(Socratic Lab)進行了會議轉(zhuǎn)播,讓更多學者能夠近距離感受這場科學盛宴的魅力。

標記節(jié)****律神經(jīng)元,讓睡眠可以被編輯?

夏日將至,我們偶爾會在忘了及時吃掉的水果上看到幾只擾人的果蠅。這種米粒大小的生物,卻是科學研究中的寵兒。果蠅作為一種模式生物,被廣泛應用于生物節(jié)律的研究。

來自美國布蘭迪斯大學Michael Rosbash教授曾利用果蠅研究晝夜節(jié)律,這一開創(chuàng)性的工作也使他于2017年獲得諾貝爾獎。本次會議上,Rosbash教授講述了如何結合新技術進行果蠅生物節(jié)律研究。

BuTT-Seq是一個可用來評估RNA轉(zhuǎn)錄早期POI-Ⅱ活動的新方法,它能記錄RNA的轉(zhuǎn)錄調(diào)控,相比已有的Nascet-Seq和NET-Seq,BuTT-Seq更加快速高效,這為觀測活性維持時間短的果蠅核心生物鐘基因mRNA提供了時間窗口。此外,BuTT-Seq識別出的eRNA是一種尚未被定義的、被推測僅在生物鐘神經(jīng)元中存在的增強子。

果蠅大腦擁有1至3萬個細胞類型,眾多的細胞類型為節(jié)律、睡眠、學習記憶、打斗、動機、交配和求偶、成癮等行為提供了細胞生物學基礎。果蠅節(jié)律行為受多種神經(jīng)元亞型的調(diào)控,調(diào)控基因、神經(jīng)連接分子相關基因是細胞亞型分群最豐富的分子標記。同時,單細胞測序(scRNA-seq)可以將節(jié)律神經(jīng)元進一步分型,進而發(fā)現(xiàn)標記基因表達的相關性。

會中,Rosbash教授指出,在成年個體生物鐘系統(tǒng)中有非常顯著的細胞表面分子,這些分子特異性相互作用,調(diào)節(jié)發(fā)育過程中神經(jīng)元的特異性放電。細胞表面分子的表達具有神經(jīng)元特異性,例如G蛋白偶聯(lián)受體可以對神經(jīng)元分型做出很好的標記,這對于神經(jīng)環(huán)路的維持及神經(jīng)可塑性具有重要意義。

最后,Rosbash教授總結到,科學的進步依賴新技術、新方法、新思想,而新技術的出現(xiàn)為新方法與新思想的誕生開拓了道路。

無望與無助,線粒體是元兇?

生活在快節(jié)奏的今天,你是否也經(jīng)歷過因答辯deadline臨近而倍感焦慮,因社會壓力太大而拒絕掙扎,選擇躺平?那么,負性的情感是如何被大腦編碼的呢?來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院的Carmen Sandi教授從腦環(huán)路的視角講述了線粒體參與調(diào)控焦慮和動機背后的機制。

Sandi教授選取大鼠作為實驗對象,通過社會競爭實驗讓大鼠產(chǎn)生焦慮情緒,運用分子生物學技術及電生理記錄揭示低焦慮組與高焦慮組大鼠NAc神經(jīng)元活性差異,進一步地,運用挽救、過表達、抑制實驗論證了NAc腦區(qū)MSN-D1與MSN-D2神經(jīng)元中線粒體融合蛋白-2(mitofusin-2,MFN-2)是不同焦慮組MSN神經(jīng)元結構與功能改變的必要條件。

最后,Sandi教授分享了尚未發(fā)表的研究內(nèi)容。研究團隊運用轉(zhuǎn)基因技術比較了MFN-2在MSN-D1、MSN-D2神經(jīng)元中功能差異,進一步驗證邊緣系統(tǒng)調(diào)控焦慮對動機的影響,壓力與焦慮對血腦屏障的改變等。

基于上述研究發(fā)現(xiàn),Sandi教授提出壓力應對/動機行為的線粒體和代謝的神經(jīng)編碼假說,即線粒體MFN-2水平改變——特定神經(jīng)元結構功能異?!袨楦淖?/strong>,這一假說得到了人體實驗及大鼠海馬腦區(qū)實驗的驗證。

入睡也耗能,能量代謝在調(diào)控睡眠?

白天不知夜的黑,有人白天元氣滿滿,有人深夜輾轉(zhuǎn)反側。睡眠,是人與自然相處進化而來的本能行為,受生物節(jié)律調(diào)控。來自牛津大學的Gero Miesenb?ck教授從生物學角度分享了睡眠障礙的微觀奧義。

睡眠受特定神經(jīng)元調(diào)控,當有入睡壓力時,這些神經(jīng)元的電信號會發(fā)生改變,而覺醒受多巴胺系統(tǒng)激活影響。那么,研究者不禁追問,是什么引起入睡的壓力呢?覺醒和睡眠又受什么調(diào)控呢?

研究發(fā)現(xiàn),睡眠壓力的產(chǎn)生與羰基還原酶的丟失有關。多不飽和脂肪酸來源的羰羥基化合物是一種信號中間體,將線粒體電子傳輸與睡眠相耦合,還可以將Kvβ轉(zhuǎn)化為NADP+通道,羰基還原酶的丟失使上述過程不能正常進行。

Miesenb?ck教授進一步闡述了覺醒與睡眠過程中能量代謝的微觀過程,以及它是如何與離子通道發(fā)生聯(lián)系并影響睡眠的。Kvβ通過感知細胞能量代謝過程中的氧化還原反應促進睡眠,這種調(diào)控是通過控制睡眠相關神經(jīng)元活性實現(xiàn)的;相反,睡眠剝奪則損害脂質(zhì)氧化鏈式反應,反過來影響Kvβ促進睡眠的功能。

最后,Miesenb?ck教授總結到,睡眠不僅與代謝有關,同時參與記憶鞏固,甚至影響個體的壽命。

小血管大問題,腦卒中可以被預防?

在微觀世界,一個基因的突變,一類細胞的功能異常,都有可能刮起血管阻塞或破裂的颶風。會中,來自法國巴黎精神病和神經(jīng)科學研究所的Anne Joutel教授分享了腦小血管病(cerebral small vessel diseases,CSVD)發(fā)生的最新研究進展。

Joutel教授首先講述了CSVD發(fā)生時,腦血管異常事件是如何引起大腦血流變異的。為了方便闡述,她選取了一種發(fā)病率很高的CSVD進行分享:CADASIL(伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。?。CADASIL的一個顯著特征是NOTCH3基因編碼半胱氨酸位點突變,小鼠模型提示CADASIL發(fā)病早期腦小血管基底膜NOTCH3ECD增加及顆粒性親油性物質(zhì)GOM沉積,伴隨腦小動脈平滑肌細胞退化。

那么NOTCH3ECD增加又是如何引起腦血流變化的呢?實際上,NOTCH3ECD增加會引起IMP3等細胞外基質(zhì)增加,進而導致毛細血管——動脈電信號傳遞異常,同時,NOTCH3ECD積聚還會誘發(fā)類似于鉀通道病的功能障礙,上述兩個病理過程都會導致腦血流調(diào)節(jié)能力降低;另一方面,通過被動免疫可以使機體獲得清除NOTCH3ECD的能力,避免CADASIL小鼠血流異常,提示NOTCH3ECD是CADASIL發(fā)生的必要條件。

接下來Joutel教授介紹了缺血性CSVD導致的白質(zhì)損傷與血腦屏障功能異常的關系。最新研究運用MRI與DTI等成像技術,發(fā)現(xiàn)雖然CADASIL小鼠出現(xiàn)髓鞘功能減退及軸突結構異?,F(xiàn)象,但外源性示蹤劑不能進入白質(zhì)束,提示白質(zhì)結構雖然發(fā)生改變,但血腦屏障并未顯著受損

最后,Joutel教授比較了缺血性與出血性CSVD的差異。出血性CSVD(CoI4a1突變)與缺血性CSVD(CADASIL)均具有遺傳異質(zhì)性,伴隨動脈平滑肌細胞減少;出血性CSVD通常涉及血流動力學改變,而缺血性CSVD移行區(qū)平滑肌細胞減少。Joutel教授由此猜測,壁細胞增加或減少是區(qū)分CSVD表型的關鍵

結語

睡眠、情感和腦血管疾病,這三者直擊人類生活的核心,觸動我們的每一根神經(jīng)。當在夜晚輾轉(zhuǎn)難眠、心緒紛亂之時,當因情緒失衡而痛苦不堪之時,當腦血管疾病威脅患者生命之時,我們感受到了這無形的束縛和無奈,渴望通過腦科學的力量為人類帶來解脫。

在這漫漫科學之路上,腦科學家們將熱情與毅力交織,夜以繼日攻克科學高峰,找尋答案。而現(xiàn)代科技的突飛猛進,為腦科學研究開辟了新的天地。先進的腦成像技術、基因測序技術、光遺傳學等工具,為人類探索大腦的奧秘提供了前所未有的機遇。

在這個充滿希望的時代里,我們堅信,腦科學研究必將為人類帶來前所未有的福祉。

評論
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少傅級
睡眠受特定神經(jīng)元調(diào)控,當有入睡壓力時,這些神經(jīng)元的電信號會發(fā)生改變,而覺醒受多巴胺系統(tǒng)激活影響!
2023-12-09
怏樂
庶吉士級
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2023-12-08
科普faith
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科學
2023-12-08