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兩例豬心移植患者皆逝世,這條路真是最好的選擇嗎?

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第一例和第二例接受豬心臟移植手術(shù)的患者都在術(shù)后不久就逝世了,這是一個(gè)讓人沮喪的消息。但必須看到,豬心臟移植是一種高度試驗(yàn)性質(zhì)的手術(shù),兩位患者在沒有其他更好醫(yī)療方案的前提下,勇敢地選擇了這項(xiàng)前沿探索性手術(shù),也用自己的案例,為拯救終末期心臟病患者的征程增添了火種。

撰文 | 郭曉強(qiáng)

10月30日,58歲的福賽特 (Lawrence Faucette) 不幸逝世,他是人類第二例接受豬心臟移植手術(shù)的患者。

此前,他是一名心臟病晚期患者,出現(xiàn)心力衰竭癥狀后住院,因伴有嚴(yán)重并發(fā)癥,不適合接受傳統(tǒng)的心臟移植手術(shù)。因此,美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心在9月20日,對其進(jìn)行了轉(zhuǎn)基因豬心臟的移植手術(shù)。術(shù)后第一個(gè)月,這顆移植心臟在福賽特體內(nèi)功能正常,但近日出現(xiàn)排斥跡象,直至悲劇發(fā)生。

去年1月,全球首例轉(zhuǎn)基因豬心臟移植手術(shù)同樣由馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心完成,患者術(shù)后存活了大約兩個(gè)月。

兩例手術(shù)的最終結(jié)果都不好,那么將豬心移植給人類,是救命還是冒險(xiǎn)?這項(xiàng)手術(shù)還面臨哪些難題?它會(huì)是人類心臟移植的最終解決方案嗎?

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來源:圖蟲創(chuàng)意

同種心臟移植,面臨棘手的瓶頸

讓我們從器官移植技術(shù)的發(fā)軔說起。

器官移植的科學(xué)邏輯簡單明了。如果將人體類比為一輛汽車,當(dāng)發(fā)生零件損壞時(shí),根本的解決之道就是替換,而解決器官受損的方法則是移植。

人類更換患病或受損身體器官的想法由來已久,并有眾多先驅(qū)進(jìn)行了大膽的嘗試。公元前600年,人們就設(shè)想使用自體皮瓣替換缺失的鼻子,16世紀(jì)整形外科醫(yī)生實(shí)現(xiàn)了這一想法。皮膚移植則是另一個(gè)成功事例。

然而,早期成功移植主要在體表,體內(nèi)器官移植雖有一些成功報(bào)道,但真假難辨,考慮到受當(dāng)時(shí)技術(shù)所限,一些所謂“成功”的報(bào)道大多存疑,夸大成分居多。

19世紀(jì)末,隨著麻醉、無菌術(shù)、輸血等技術(shù)的出現(xiàn),外科發(fā)展進(jìn)入快車道,顯微外科的發(fā)展進(jìn)一步為器官移植掃清了操作障礙,因此真正意義上的器官移植研究正式開啟。但遺憾的是,應(yīng)用方面遲遲未曾取得突破。

1954年12月23日,人類歷史上第一例腎移植手術(shù)由默里 (Joseph Edward Murray) 成功完成,供體和受體為同卵雙胞胎兄弟。接受移植的弟弟術(shù)后存活8年,最終死于心力衰竭而非腎功能問題。這次成功使眾多研究人員重拾信心,再次看到勝利曙光。后來,隨著對免疫排斥機(jī)制的理解和認(rèn)識(shí),以及免疫抑制劑的使用,使得器官移植效果愈加理想,包括腎臟、肺、肝和心臟等在內(nèi)的多種器官先后移植成功。默里也因此分享了1990年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

其他器官移植上的成功案例,激勵(lì)了先行者在心臟上動(dòng)刀的雄心。

眾所周知,心臟是人體最重要的器官之一,其功能異常對健康有極大影響。心力衰竭就是一種常見心臟病,由于心臟功能受損而無法將血液有效泵送到全身。2022年,心力衰竭患者約有6400萬例。對大多數(shù)患者而言,可以通過藥物進(jìn)行有效控制,但仍有5%-10%會(huì)進(jìn)展到終末期,此時(shí)唯一的治療方案就是心臟移植。

南非心臟外科醫(yī)生巴納德(Christiaan Barnard)就是那個(gè)創(chuàng)造紀(jì)錄的人。他在1967年12月3日,為一名54歲男性瓦什坎斯基(Louis Washkansky)實(shí)施了人類第一次同種心臟移植。捐贈(zèng)者是一位因交通事故致腦死亡的年輕女性達(dá)沃爾 (Denise Darvall),整個(gè)手術(shù)持續(xù)了5個(gè)小時(shí)。術(shù)后,瓦什坎斯基蘇醒并幸運(yùn)地存活下來,遺憾的是,他18天后死于肺炎。

但這依然是一次影響深遠(yuǎn)的成功,它為眾多臨床醫(yī)生帶來巨大的信心,也推動(dòng)該領(lǐng)域快速發(fā)展。1968年1月2日,巴納德完成第二次心臟同種移植手術(shù),患者術(shù)后存活19個(gè)月。1967年12月至1974年11月間,巴納德共實(shí)施10次同種心臟移植,術(shù)后有4名患者生存期超過18個(gè)月,其中兩名更是分別超過13年和24年。

1968年,世界各地的醫(yī)生進(jìn)行了大約100例心臟移植手術(shù),然而只有三分之一患者術(shù)后壽命超過三個(gè)月,因此導(dǎo)致許多醫(yī)療中心停止心臟移植手術(shù)。

隨著新型免疫抑制劑藥物的開發(fā)和在器官移植領(lǐng)域的推廣應(yīng)用,心臟移植效果逐漸提高,接受移植的患者術(shù)后生存期大幅延長,從而使心臟移植需求顯著增加,供體心臟短缺成為臨床限制的主要瓶頸。一方面,一個(gè)人只有一個(gè)心臟,所以供體只能是腦死亡個(gè)體;另一方面,并非所有人都同意捐獻(xiàn)。

人類心臟供應(yīng)短缺使研究人員將目光轉(zhuǎn)向供應(yīng)相對充裕的其他物種。

異種心臟移植嘗試,逐漸鎖定豬心

實(shí)際上,異種心臟移植的完成早于同種心臟移植(主要還是器官短缺的緣故),大家首先將目光轉(zhuǎn)向同屬靈長類的其他物種。

1964年1月23日,外科醫(yī)生哈迪(James Hardy)在密西西比大學(xué)醫(yī)學(xué)中心完成首次異種心臟移植,將猩猩心臟移植到一位即將死亡的患者拉什(Boyd Rush)體內(nèi),但這顆心臟僅在患者胸部跳動(dòng)1個(gè)多小時(shí),患者在尚未恢復(fù)意識(shí)前不幸死亡。這次失敗引發(fā)公眾的不滿,也阻礙哈迪團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步嘗試的動(dòng)力。

1983年,外科醫(yī)生貝利(Leonard Bailey)再一次實(shí)施了異種移植,他將狒狒心臟移植到一位女嬰體內(nèi),手術(shù)過程很成功,但由于強(qiáng)烈的排斥反應(yīng),患者于20天后死亡。

采用非人靈長類動(dòng)物作為供體,除了上述不成功案例外,還存在諸多缺陷。首先是價(jià)格因素,由于數(shù)量少,繁殖力低,即使最終成功也會(huì)成為天價(jià);其次是倫理因素,這些靈長類智力上相對較高,殺死它們獲取心臟顯得過于殘忍;最后是安全因素,由于它們和人類親緣關(guān)系較近,病毒容易跨越物種界限而致病。

在綜合考量的基礎(chǔ)上,研究人員又把目光投向了豬。這是因?yàn)樨i在上述三個(gè)方面都擁有天然的優(yōu)勢,此外豬的器官大小和結(jié)構(gòu)與人類也較為相似,從而當(dāng)仁不讓地成為最佳候選對象。但豬的劣勢也相當(dāng)明顯,那就是與人類親緣關(guān)系較遠(yuǎn),因此免疫排斥反應(yīng)更大。

為盡快使豬達(dá)到臨床移植要求,20世紀(jì)80年代末期,科學(xué)家開始探索移植排斥的機(jī)制和解決之策。將豬心臟移植到非人靈長類動(dòng)物后,會(huì)出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)導(dǎo)致失敗。后續(xù)發(fā)現(xiàn)這是源于豬特有的一種基因所致。故此,采用基因敲除方法將該基因破壞后,可使超急性排斥反應(yīng)極大降低,從而使豬的心臟在狒狒體內(nèi)存活2-6個(gè)月,這一改進(jìn)邁出走向成功的第一步。

2012年,高效基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)為豬的改造迎來新契機(jī)。它可以同時(shí)破壞影響免疫排斥的多個(gè)基因,進(jìn)一步增加移植成功率。此外,采用基因編輯技術(shù)還將豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(PERV)完美敲除,從而極大消除疾病傳播和基因組整合的風(fēng)險(xiǎn),增加安全性。

經(jīng)過幾十年發(fā)展,豬-非人類靈長類心臟移植研究取得一系列重大進(jìn)展,可歸納為:第一,理解移植后心臟變化的病理過程并制定出改進(jìn)方法;第二,對豬的基因改造以盡可能降低免疫排斥;第三,低毒高效免疫抑制劑的應(yīng)用進(jìn)一步降低排斥力;最后,移植過程的細(xì)化以提升手術(shù)精確度。

經(jīng)過改進(jìn),豬心臟移植到狒狒體內(nèi)通常存活6到9個(gè)月,甚至更長,為實(shí)際臨床應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)支持。

豬心臟移植臨床應(yīng)用,開啟漫漫探索路

2022年1月7日,美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心為一位57歲的心力衰竭患者貝內(nèi)特(David Bennett)進(jìn)行了人類第一例豬心臟移植。整個(gè)手術(shù)較為成功,最初豬的心臟可在體內(nèi)正常發(fā)揮作用,患者整體狀況也較為理想,一切都在朝好的方向發(fā)展。

然而隨著時(shí)間的推移,各種問題開始出現(xiàn),如嗜睡、低血壓、肺部感染等,最終貝內(nèi)特于3月9日辭世,整個(gè)過程持續(xù)了2個(gè)多月。

2023年9月20日,馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心為58歲的心力衰竭患者福賽特執(zhí)行了全球第二例豬心臟移植。最初整體狀況也比較良好,心臟功能基本正常,免疫排斥和感染都在可控范圍內(nèi)。然而,遺憾的是后續(xù)進(jìn)展再次折戟,患者最終于10月30日去世,整個(gè)過程僅6周,沒有超過第一例患者存活的時(shí)長。

兩例豬-人心臟移植手術(shù)的實(shí)施,初步說明該方案的可行性,至少初期心臟功能得以維持;但同時(shí)也表明復(fù)雜性和不可控性,既沒有達(dá)到動(dòng)物試驗(yàn)的時(shí)長,也對移植后患者病情發(fā)展缺乏預(yù)見性,尚需要進(jìn)一步研究。

效果未達(dá)預(yù)期可能是多方面原因,既與技術(shù)本身相關(guān),也與個(gè)體差異密不可分,整體可歸納為以下幾個(gè)方面。

首先是適配性。盡管人和豬的心臟在形態(tài)和解剖學(xué)等方面存在相似性,但畢竟人豬有別(遠(yuǎn)大于人與人的差距),因此豬心臟移植入人體后,其運(yùn)行必然存在步調(diào)不一致的問題,就像機(jī)器零件,標(biāo)準(zhǔn)不同的零件組裝在一起,時(shí)間久了容易磨損,出現(xiàn)眾多問題。

其次是免疫排斥。盡管經(jīng)過遺傳改造,可以最大限度地減少人體免疫系統(tǒng)對豬心臟的排斥,但畢竟進(jìn)化關(guān)系差距巨大,人和人配型不成功還會(huì)導(dǎo)致較大排斥,何況豬和人之間如此巨大的差距。即使有免疫抑制劑的應(yīng)用,但過于強(qiáng)大的排斥力最終也會(huì)導(dǎo)致藥物失效。

最后是感染問題。為降低免疫排斥而應(yīng)用免疫抑制劑,這一操作會(huì)削弱人體對外來病原體的防御能力,從而增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。所以,需要在免疫抑制劑應(yīng)用和感染之間達(dá)成一個(gè)平衡,而這也是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。

從器官移植發(fā)展史來看,異種移植絕非終極大招,而為權(quán)宜之計(jì),主要為了解決目前的需求和供給之間嚴(yán)重的不平衡,從這個(gè)角度來看,豬-人心臟移植需要深入開展下去,既需基礎(chǔ)研究上的突破,又需臨床操作過程的完善,以最大程度保障器官正常功能同時(shí)延長患者生存期,從而成為同種器官移植的重要補(bǔ)充。

應(yīng)當(dāng)看到,解決終末期心臟病患者的根本方式仍是器官移植,供體短缺是主要矛盾。在改進(jìn)豬-人心臟移植方案同時(shí),也需拓展思維,積極探索其他解決之法,包括體外組織工程(如類器官)、體內(nèi)嵌合體(如利用動(dòng)物體內(nèi)原位培養(yǎng)人器官)等多種策略,切實(shí)緩解當(dāng)前心臟移植面臨的瓶頸,提供盡可能多安全且高質(zhì)量的心臟供體。

本文受科普中國·星空計(jì)劃項(xiàng)目扶持

出品:中國科協(xié)科普部

監(jiān)制:中國科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

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評論
演繹無限精彩!
大學(xué)士級(jí)
盡管前路漫漫,但科學(xué)家們對心臟移植的探索仍然充滿信心。相信隨著科技的發(fā)展和研究的深入開展,人類將攻克技術(shù)難關(guān),為患者帶來生命的曙光。
2023-11-10
xmx祥
少師級(jí)
科技創(chuàng)新進(jìn)步需要有人不斷探索奉獻(xiàn),奉獻(xiàn)者精神永存!
2023-11-11
傳承解惑
大學(xué)士級(jí)
兩例豬-人心臟移植手術(shù)的實(shí)施,初步說明該方案的可行性,同時(shí)也表明復(fù)雜性和不可控性,但對移植后患者病情發(fā)展缺乏預(yù)見性,尚需要進(jìn)一步研究。
2023-11-10