AlphaFold超越蛋白質(zhì)折疊，將推動(dòng)下個(gè)“數(shù)字生物學(xué)”時(shí)代來臨？

顛覆生命科學(xué)的 AlphaFold 又更新了——

準(zhǔn)確性顯著提高，覆蓋范圍從蛋白質(zhì)擴(kuò)展到其他生物分子，包括配體。

自 2020 年發(fā)布以來，AlphaFold 已經(jīng)顛覆了對(duì)蛋白質(zhì)及其相互作用的理解方式，成為了蛋白質(zhì)研究領(lǐng)域的重要里程碑。

今天，Google DeepMind 在官方博客中表示，在他們和 Isomorphic 實(shí)驗(yàn)室的共同努力下，AlphaFold 已經(jīng)更新到了下一代，這將為 AI 在生物科學(xué)中的應(yīng)用打下更堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

據(jù)介紹，新一代 AlphaFold 模型可以預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB）中的幾乎所有分子，其預(yù)測(cè)精度可以達(dá)到原子級(jí)。

它不僅開啟了對(duì)多個(gè)關(guān)鍵生物大分子類別的全新理解，還顯著提升了預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。這些生物大分子類別包括配體（小分子）、蛋白質(zhì)、核酸（DNA 和 RNA）以及具有翻譯后修飾（PTM）的生物大分子，這些結(jié)構(gòu)類型和復(fù)合物對(duì)于細(xì)胞內(nèi)生物機(jī)制的理解至關(guān)重要。

Google DeepMind 稱，這一模型的擴(kuò)展功能和性能將有助于加速生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的突破，推動(dòng)人類邁向下一個(gè)“數(shù)字生物學(xué)”時(shí)代。它為疾病通路的功能研究、基因組學(xué)、生物可再生材料、植物免疫、潛在治療靶點(diǎn)、藥物設(shè)計(jì)機(jī)制以及蛋白質(zhì)工程和合成生物學(xué)等領(lǐng)域提供了全新的見解和平臺(tái)。

AlphaFold 曾在單鏈蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)方面取得了根本性突破，AlphaFold-Multimer 已經(jīng)擴(kuò)展到多蛋白質(zhì)鏈的復(fù)合物，AlphaFold2.3 不進(jìn)提高了性能，也將覆蓋范圍擴(kuò)大到更大的復(fù)合物。

2022 年，AlphaFold 與歐洲生物信息研究所（EMBL-EBI）合作，通過 AlphaFold 蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)免費(fèi)提供 AlphaFold 對(duì)科學(xué)界已知的幾乎所有編目蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。

迄今為止，已有來自 190 多個(gè)國(guó)家的 140 萬用戶訪問了 AlphaFold 數(shù)據(jù)庫(kù)，世界各地的科學(xué)家利用 AlphaFold 的預(yù)測(cè)結(jié)果幫助推動(dòng)了從加速新型瘧疾疫苗的研發(fā)、促進(jìn)癌癥藥物的發(fā)現(xiàn)到開發(fā)用于解決污染問題的食塑酶等各個(gè)方面的研究。

在此次研究中，Google DeepMind 展示了 AlphaFold 在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)折疊之外的精確結(jié)構(gòu)方面的非凡能力，它可以對(duì)配體、蛋白質(zhì)、核酸和翻譯后修飾進(jìn)行高度精確的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。

圖｜蛋白質(zhì)配體復(fù)合物、蛋白質(zhì)、核酸和共價(jià)修飾的性能

另外，AlphaFold 的應(yīng)用還拓寬了藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域。

最新模型在與藥物發(fā)現(xiàn)相關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)問題上明顯超越 AlphaFold2.3 和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，特別值得關(guān)注的是其在抗體結(jié)合預(yù)測(cè)方面的表現(xiàn)。

傳統(tǒng)方法使用剛性蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和對(duì)接方法來預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)-配體結(jié)構(gòu)，然而，新一代 AlphaFold 模型無需這些先驗(yàn)信息，卻表現(xiàn)出更高準(zhǔn)確性，重新定義了預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)-配體結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)，使得以前未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)也可以被預(yù)測(cè)。

此外，該模型還具備聯(lián)合建模所有原子位置的能力，能夠更全面地揭示蛋白質(zhì)和核酸與其他分子相互作用時(shí)的靈活性。

另外，在最新最近發(fā)布的治療案例中，該模型預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)與案例實(shí)驗(yàn)中測(cè)定的結(jié)構(gòu)非常接近，其中包括抗癌分子的結(jié)合（PORCN）、關(guān)鍵癌癥靶標(biāo)的共價(jià)配體結(jié)合（KRAS），以及脂質(zhì)激酶變構(gòu)抑制劑（PI5P4Kγ）的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。

圖｜PORCN 、KRAS 和 PI5P4Kγ 的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，新 AlphaFold 模型預(yù)測(cè)部分為彩色，案例實(shí)驗(yàn)預(yù)測(cè)部分為灰色

據(jù)介紹，Isomorphic Labs 正在將新一代 AlphaFold 模型應(yīng)用于治療藥物設(shè)計(jì)，幫助快速、準(zhǔn)確地描述對(duì)治療疾病非常重要的多種類型的大分子結(jié)構(gòu)。

此外，經(jīng)過蛋白質(zhì)、配體、核酸以及翻譯后修飾結(jié)構(gòu)的模擬解鎖，該模型可以為基礎(chǔ)生物學(xué)研究提供更迅速和準(zhǔn)確的工具。

例如，在 CasLambda 與 crRNA 以及 DNA 結(jié)合的結(jié)構(gòu)中，CasLambda 共享 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)的基因編輯能力，通常被稱為“基因剪刀”，研究人員可以利用它來改變動(dòng)植物和微生物的 DNA，而 CasLambda 的較小尺寸可能使其在基因編輯中更加有效。

圖｜CasLambda 與 crRNA 以及 DNA 結(jié)合的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)

新一代 AlphaFold 對(duì)此類復(fù)雜系統(tǒng)的建模能力表明，AI 可以幫助我們更好地理解這些類型的機(jī)制，并加快它們?cè)谥委煼矫娴膽?yīng)用。

正如博客中所說的那樣，“谷歌新一代 AlphaFold 模型為科學(xué)領(lǐng)域帶來了無限的潛力，將在更廣泛的自然界中提供更深刻的科學(xué)認(rèn)識(shí)。這一巨大的進(jìn)步預(yù)示著 AI 在生命科學(xué)中的前景廣闊，為未來的科學(xué)探索提供了強(qiáng)大的支持?！?/p>

參考鏈接：

https://deepmind.google/discover/blog/a-glimpse-of-the-next-generation-of-alphafold/

https://storage.googleapis.com/deepmind-media/DeepMind.com/Blog/a-glimpse-of-the-next-generation-of-alphafold/alphafold_latest_oct2023.pdf

作者：閆一米

編輯：學(xué)術(shù)君