為mRNA疫苗快速研發(fā)奠定基礎(chǔ)——2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)成果解讀

新華社北京10月2日電（記者羅國(guó)芳）瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院2日宣布，將2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予卡塔琳·考里科和德魯·韋斯曼，以表彰他們?cè)谛攀购颂呛怂幔╩RNA）研究上的突破性發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)助力疫苗開發(fā)達(dá)到前所未有的速度。

接種疫苗會(huì)激發(fā)機(jī)體形成針對(duì)特定病原體的免疫反應(yīng)，使得以后接觸病原體時(shí)機(jī)體能夠“搶占先機(jī)”獲得免疫力。最早問世的疫苗是基于滅活或弱化病毒的疫苗，如脊髓灰質(zhì)炎疫苗、麻疹疫苗和黃熱病疫苗等。

隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步，基于病毒部分成分而不是全病毒的疫苗逐漸研發(fā)出來。然而病毒依靠機(jī)體細(xì)胞才能復(fù)制，基于全病毒、病毒蛋白質(zhì)和病毒載體的疫苗都需要大規(guī)模的細(xì)胞培養(yǎng)。在某些傳染病疫情暴發(fā)時(shí)，快速生產(chǎn)疫苗就先要密集投入資源培養(yǎng)細(xì)胞。因此，長(zhǎng)期以來研究人員一直試圖開發(fā)獨(dú)立于細(xì)胞培養(yǎng)的疫苗技術(shù)，但這個(gè)過程困難重重。

在機(jī)體細(xì)胞中，遺傳信息以脫氧核糖核酸（DNA）編碼的形式存在，但DNA編碼需要轉(zhuǎn)錄到mRNA，然后以mRNA為“模板”生產(chǎn)蛋白質(zhì)。20世紀(jì)80年代，無需細(xì)胞培養(yǎng)即可產(chǎn)生mRNA的有效方法已經(jīng)開發(fā)出來，被稱為體外轉(zhuǎn)錄。這加速了分子生物學(xué)在多個(gè)領(lǐng)域應(yīng)用的發(fā)展。將mRNA用于疫苗和治療目的也成為一種選項(xiàng)。然而，體外轉(zhuǎn)錄的mRNA被認(rèn)為不穩(wěn)定且難以傳遞，需要開發(fā)復(fù)雜的脂質(zhì)載體系統(tǒng)來“封裝”mRNA片段，還會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)，這大大限制了其臨床應(yīng)用前景。

本世紀(jì)初，考里科和韋斯曼在美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)合作研究時(shí)注意到，機(jī)體免疫系統(tǒng)的樹突狀細(xì)胞會(huì)將體外轉(zhuǎn)錄的mRNA識(shí)別為外來物，從而導(dǎo)致其激活并釋放炎癥信號(hào)分子。為什么體外轉(zhuǎn)錄的mRNA會(huì)被識(shí)別為是外來的，而來自哺乳動(dòng)物細(xì)胞的mRNA卻沒有引起相同的反應(yīng)？考里科和韋斯曼意識(shí)到，一定是有一些關(guān)鍵特性區(qū)分了不同類型的mRNA。

他們注意到，mRNA攜帶的遺傳信息不僅僅是A、U、C、G四種堿基，還包括多種多樣的化學(xué)修飾。哺乳動(dòng)物細(xì)胞RNA（核糖核酸）中的堿基經(jīng)常被化學(xué)修飾，而體外轉(zhuǎn)錄的mRNA沒有這些化學(xué)修飾。是因?yàn)檫@種堿基修飾導(dǎo)致了區(qū)別嗎？

為了驗(yàn)證這一想法，他們生產(chǎn)出了不同的mRNA變體，每種變體的堿基都有獨(dú)特的化學(xué)修飾，并將其傳遞給樹突狀細(xì)胞。研究結(jié)果令人震驚：當(dāng)mRNA中包含堿基修飾時(shí)，炎癥反應(yīng)幾乎消除了。這一開創(chuàng)性的研究結(jié)果發(fā)表于2005年。

在進(jìn)一步研究中，考里科和韋斯曼發(fā)現(xiàn)，與未修飾的mRNA相比，堿基修飾生成的mRNA遞送顯著增加了蛋白質(zhì)產(chǎn)量。這種效應(yīng)是由于調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)生成的酶活性降低帶來的。通過發(fā)現(xiàn)堿基修飾既能減少炎癥反應(yīng)又能增加蛋白質(zhì)產(chǎn)量，考里科和韋斯曼消除了mRNA技術(shù)臨床應(yīng)用道路上的關(guān)鍵障礙。

此后，基于此技術(shù)，針對(duì)寨卡病毒和中東呼吸綜合征冠狀病毒的mRNA疫苗得以研發(fā)；新冠疫情暴發(fā)后，兩種編碼新冠病毒表面蛋白的堿基修飾mRNA疫苗以創(chuàng)紀(jì)錄的速度開發(fā)出來。mRNA疫苗開發(fā)的靈活性和速度令人印象深刻，為使用新平臺(tái)開發(fā)其他傳染病疫苗鋪平了道路，未來該技術(shù)還可用于輸送治療性蛋白質(zhì)并治療某些癌癥類型。