刨根｜換血可以“延年益壽”？仍需謹慎看待

流言

衰老是每個人都會經(jīng)歷的生命過程，衰老意味著組織和器官的功能下降，患有與衰老相關的疾病的風險也隨之增加，因而人類對于衰老似乎有著天然的排斥，對抗衰老是人類自古以來便有的永恒話題。為了延緩衰老，延長壽命，減少衰老相關的疾病發(fā)生，世界各地的科學家已經(jīng)進行了大量的研究。

早在原始時期，人類就意識到血液對于生命的重要性，充滿了對血液的敬畏和渴望。血液也常常會被賦予一種神秘色彩。今年，美國科技富豪布萊恩·約翰遜（Bryan Johnson）開始與自己的父親和兒子進行祖孫三代的“換血”試驗，希望通過輸入年輕的血液逆轉(zhuǎn)衰老，從而引發(fā)熱議。一時之間，圍繞“換血”療法的新聞層出不窮，不少人樂觀地認為，“換血”能延長壽命。

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那么，不斷輸入年輕人的血液真的能實現(xiàn)“延年益壽”嗎？這種聳人聽聞的方式，到底有沒有科學依據(jù)？

分析

“換血”療法延緩衰老有科學依據(jù)嗎？

新聞媒體對于“換血”抗衰老的說法，最早源自2005年的Irina M Conboy等人發(fā)表在Nature的一項研究。該研究通過外科手術建立年輕小鼠和老齡小鼠異體共生（Heterochronic parabiosis，HPB）模型，使它們共享血液、器官和環(huán)境，觀察對衰老的影響。

媒體所指的“換血”操作，也就是該研究中運用的HPB技術。實驗結果發(fā)現(xiàn)，年輕小鼠體內(nèi)環(huán)境會促進老齡小鼠的肌肉再生能力和肝臟的增殖能力，這種促進作用是由于老齡小鼠組織局部前體細胞的激活實現(xiàn)的。

這項研究從而得出結論，年輕的系統(tǒng)性環(huán)境能讓衰老的前體細胞恢復活力。該論文發(fā)表后，引發(fā)了一陣研究年輕血液延緩衰老的熱潮，后續(xù)逐漸成為這一領域的奠基之作。

2022年Irina M Conboy團隊進一步研究結果發(fā)表在Nature Metabolism期刊。他們通過對年輕小鼠和老齡小鼠進行血液交換，發(fā)現(xiàn)老齡小鼠血液在交換后會誘導年輕小鼠的細胞和組織衰老，而如果老齡小鼠在血液交換前應用抗衰老藥物（達沙替尼+槲皮素），則這種衰老的誘導就會被消除，從而減弱老齡血液對年輕小鼠的促衰老影響。

因此，研究者指出，細胞衰老既不是對隨年齡增長而增加的壓力和損傷的簡單反應，也不是按時間順序排列的細胞內(nèi)在現(xiàn)象。相反，衰老會迅速高效地從老齡血液中傳播到年輕老鼠身上。清除隨年齡增長而積累的衰老細胞，或許可使老齡小鼠循環(huán)血液恢復活力，并改善機體多個組織的健康狀況（圖1）。

圖1 衰老的系統(tǒng)環(huán)境可誘導年輕小鼠多個組織迅速衰老（圖片源自Jeon OH, et al. Nat Metab. 2022;4(8):995-1006.）

近日，哈佛醫(yī)學院Vadim N. Gladyshev及杜克大學James P. White的研究團隊合作在Nature Aging期刊發(fā)表題為“Multi-omic rejuvenation and life span extension on exposure to youthful circulation”的研究論文。該研究通過綜合表觀遺傳時鐘和RNA測序分析，發(fā)現(xiàn)HPB 3個月后老年小鼠的表觀遺傳年齡明顯降低，即使在結束HPB后2個月，改善效果也能持續(xù)存在。

而且，循環(huán)系統(tǒng)交換的時間越長，改善效果越明顯。該研究結果表明，長期異體共生導致的生物學年齡下降，部分是通過表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄組的重塑實現(xiàn)的（圖2）。這是科學家首次證實，將老齡小鼠血液循環(huán)接入年輕小鼠的血液循環(huán)，可以延長小鼠壽命。

上文提到的表觀遺傳時鐘（Epigenetic clock），是一種根據(jù)衰老過程中DNA甲基化的動態(tài)變化規(guī)律，分析測量生理年齡的方法。如今，表觀遺傳時鐘作為量化衰老的一類重要生物指標在抗衰老領域被廣泛應用，用以研究與衰老有關的影響因素，從而開創(chuàng)了衰老領域分子研究的新時代。

圖2 長期異種共生可顯著提升老齡小鼠的壽命和生理健康（圖片源自Zhang B et al. Nat Aging. 2023）

2022年5月，中國科學院動物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組，同中國科學院北京基因組研究所張維綺研究組合作，于Cell Stem Cell雜志在線發(fā)表題為Heterochronic parabiosis induces stem cell revitalization and systemic rejuvenation across aged tissues的研究論文。

該研究通過構建老齡小鼠和年輕小鼠的異體共生模型，繪制了系統(tǒng)水平的單細胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，并對骨髓、脾臟、外周血、腦、肝臟、骨骼肌和皮膚等7種組織器官進行了深入解析。研究發(fā)現(xiàn)，暴露于年輕血液可有效改善老年個體不同器官的組織微環(huán)境，并恢復多種成體干細胞的活力。

其中，造血干（祖）細胞（hematopoietic stem / progenitor cells，HSPC）是對年輕血液尤為敏感的細胞類型之一，年輕的血液可以通過上調(diào)趨化因子CCL3的表達促進衰老HSPC的“年輕化”。

該研究在單細胞分辨率揭示了異體共生引起的年老和年輕個體的細胞全景變化規(guī)律，揭示了年輕體內(nèi)環(huán)境促進年老組織再生的關鍵介導因子，為發(fā)展衰老預警和干預的關鍵標志物和新型策略提供了重要的線索和思路（圖3）。

圖3 年輕血液促進機體多組織年輕化的系統(tǒng)生物學研究（圖片源自Ma S, et al. Cell Stem Cell. 2022;29(6):990-1005.e10）

這些研究結果通過異體共生模型表明了生物學年齡的波動和可塑性。同時研究人員也指出，長期異種共生的抗衰老效果是通過多種復雜的機制實現(xiàn)的，研究中一些問題仍然需要更多、更詳細的實驗進行驗證。以“異體共生”為基礎抗衰老，并不完全等同于在衰老體內(nèi)中補充年輕血液。

“換血”療法應用于人體是否可行？

盡管“換血”療法抗衰老的療效仍需要更加堅實有力的實驗證據(jù)，但是一些人已迫不及待甘當試驗小白鼠嘗試“換血”療法。美國科技富豪布萊恩·約翰遜（Bryan Johnson）便是其中的一員。

據(jù)報道，今年4月，布萊恩·約翰遜與17歲的兒子塔爾馬奇、70歲的父親理查德一同到了美國得克薩斯州達拉斯的一家叫做Resurgenc Wellness的診所參與“換血”。布萊恩·約翰遜的“換血”試驗與上述的小鼠試驗中采用的異種共生技術還是不太一樣的。

布萊恩·約翰遜“換血”的過程并不復雜。布萊恩·約翰遜的兒子小約翰遜會被抽出1升血液，約占人體全部血液的五分之一左右。血液首先會在機器中去除紅細胞、白細胞和血小板，只留下半透明的血漿。布萊恩·約翰遜將兒子的血漿輸入體內(nèi)，又會重復上述過程，將自己的血漿，輸給了父親老約翰遜。

可見，布萊恩·約翰遜的“換血”，是將年輕者的血漿注射到年紀大的人體內(nèi)，其實只是“輸血”，并沒有像異種共生技術那樣將兩者的血循環(huán)系統(tǒng)直接相接。

從一開始，布萊恩·約翰遜的“換血”計劃就備受爭議。一方面是醫(yī)學專家和官方機構對“換血”療法的安全疑慮。有研究人員警告，不要對健康人群選擇血漿療法，這種嘗試“粗暴、沒有證據(jù)，而且相對危險”。在進行6次“換血”之后，布萊恩·約翰遜在經(jīng)過自己的30人醫(yī)療團隊的評估后宣布，沒有發(fā)現(xiàn)“換血”的任何好處，于7月6日終止了這一療法。

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由此可見，以延長壽命為目的的“換血”療法，并不是一個對人類有實際意義的方式。更不必說，在“換血”過程可能存在的安全隱患。例如非溶血性發(fā)熱反應、變態(tài)反應和過敏反應、溶血反應、細菌污染、循環(huán)超負荷、出血傾向、酸堿平衡失調(diào)、輸血相關性急性肺損傷和傳播感染性疾病等。

此外，通過將年輕小鼠和老齡小鼠的血液循環(huán)系統(tǒng)連接的異體共生技術實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)衰老的作用機制十分復雜，我們至今仍并不完全清楚其具體分子機制。

簡單的“換血”療法，并不能等同于異體共生技術。貿(mào)然進行“換血”是否有可能以我們未知的某種機制引入來自供血者攜帶著的危險？目前也尚未可知。

因此，還需要更多的科學研究和臨床實驗來確定其真正的效果和風險。

結論

動物實驗只是科學實驗的一個過程，離實際應用還有較遠的距離。在探索與健康和長壽相關的領域時，科學方法和安全性應該是我們的首要考量的因素。接下來的研究重點，是探索血液循環(huán)系統(tǒng)中哪些蛋白或代謝產(chǎn)物造成了這樣的結果。這些仍然有待挖掘的具體分子機制，才是人類“延年益壽”的真正希望。

作者：王帥 醫(yī)學博士 助理研究員 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院

審核：陸敏 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)科大學血液學研究所 副主任醫(yī)師

參考文獻：

[1] Conboy IM, Conboy MJ, Wagers AJ, Girma ER, Weissman IL, Rando TA. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature. 2005;433(7027):760-764.

[2] Jeon OH, Mehdipour M, Gil TH, et al. Systemic induction of senescence in young mice after single heterochronic blood exchange. Nat Metab. 2022;4(8):995-1006.

[3] Zhang B, Lee DE, Trapp A, et al. Multi-omic rejuvenation and life span extension on exposure to youthful circulation [published online ahead of print, 2023 Jul 27]. Nat Aging. 2023;10.1038/s43587-023-00451-9.

[4] Ma S, Wang S, Ye Y, et al. Heterochronic parabiosis induces stem cell revitalization and systemic rejuvenation across aged tissues. Cell Stem Cell. 2022;29(6):990-1005.e10.

策劃丨鐘艷平

排版丨李夢欣

審校丨李 馨

終審丨鐘艷平

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