導(dǎo)讀
這兩年，基因編輯技術(shù)非常熱門(mén)，它不僅是每個(gè)分子實(shí)驗(yàn)室必備的技術(shù)，同時(shí)也產(chǎn)生了大量的應(yīng)用，包括分子育種、品種改良、基因治療等方面。
今天我們?cè)L談的是湖南師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、“瀟湘學(xué)者”特聘教授谷峰老師，谷老師將為我們大家講解基因編輯技術(shù)的應(yīng)用和未來(lái)的發(fā)展。
問(wèn)：您能介紹下基因編輯技術(shù)的應(yīng)用前景嗎？
谷峰：目前基因編輯技術(shù)在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用大致包括以下幾點(diǎn)：
第一，動(dòng)物模型，早期只有大鼠、小鼠（小鼠為主）作為動(dòng)物模型，基因編輯技術(shù)加入后我們能夠做大部分想得到的動(dòng)物，比如兔子、犬狗、豬。像豬的話(huà)，我們就可以做抗病育種研究，比如把某個(gè)基因編輯以后，豬就不會(huì)感染某個(gè)病毒，這可以在農(nóng)業(yè)、食品、動(dòng)物方面應(yīng)用。
世界首例CRSPR/Cpf1基因家兔和豬模型
還有像植物里的分子育種，比如大豆、水稻，我們能想到的植物基本上都可以做基因編輯。所以基因編輯技術(shù)對(duì)育種來(lái)說(shuō)是非常重要的。
高油酸大豆
在醫(yī)學(xué)當(dāng)中的應(yīng)用比較重要的是什么？是治療，包括藥物靶點(diǎn)的篩查。以新冠為例，要知道新冠怎么跟細(xì)胞發(fā)生作用，我們可以把細(xì)胞里的基因敲除掉，看看哪個(gè)基因敲掉以后冠狀病毒就不感染、感染以后無(wú)法復(fù)制或者復(fù)制以后不能釋放，只要影響里面任何一個(gè)步驟，理論上病毒的毒性就會(huì)下降。
另外一點(diǎn)，我們直接利用工具運(yùn)輸?shù)教囟ǖ募?xì)胞內(nèi)完成基因修復(fù)工作，這里比較重要的幾類(lèi)疾病包括眼睛中視網(wǎng)膜的疾病，眼睛是免疫豁免的器官，所以注射進(jìn)CRISPR/Cas9等治療性工具，相比之下不容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別。就像我們相機(jī)的膠卷一樣，把特定細(xì)胞的基因修復(fù)好，理論上膠卷就更好用，拍出的照片就更清楚，同樣地人就能看得見(jiàn)了。
另外還有肝臟的疾病，像高膽固醇血癥，這是一個(gè)非常大類(lèi)的病，它的危害是很大的，可能會(huì)突然引發(fā)死亡，因?yàn)樾难芗膊∥：Υ蟆⒉∪巳后w多。我們?nèi)绻軌虬袻DLR特定基因敲除掉、修復(fù)好，這樣就可以起到治療高膽固醇血癥的作用。當(dāng)然，針對(duì)不同的高膽固醇血癥的情況，我們可以做特定的修復(fù)。
還有一大類(lèi)就是血液系統(tǒng)。血液系統(tǒng)是以地中海貧血為代表的疾病，目前國(guó)內(nèi)做得非常好，基本在國(guó)際上的應(yīng)用轉(zhuǎn)化屬于第一梯隊(duì)。
這是目前基因編輯里在醫(yī)學(xué)當(dāng)中最主要的幾種疾病。
還有腫瘤免疫，就是利用CAR-T、基因編輯的手段，把特定的分子運(yùn)輸?shù)絋細(xì)胞里，然后實(shí)現(xiàn)腫瘤的特異性清除。
相比之下，它是非常有前景的。總體上來(lái)說(shuō)，我們的目標(biāo)是希望最新的技術(shù)應(yīng)用在臨床的重大疾病上，最終解決疾病、滿(mǎn)足臨床的需求。
問(wèn)：能否介紹下CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)對(duì)單基因疾病治療
谷峰：?jiǎn)位蚰壳白钋把氐木褪堑刂泻Ｘ氀ㄖ委煟?，地中海貧血發(fā)病人群大，并且缺乏有效的治療方法。早期治療方法除了輸血、去鐵，還有就是干細(xì)胞移植。但干細(xì)胞移植涉及到配型，所以這兩個(gè)方法其實(shí)很受限。單基因的罕見(jiàn)病治療不是直接去修復(fù)beta-globin、HBB基因（引起地中海貧血的基因），而是去操縱調(diào)控的序列，去模擬一個(gè)叫HPFH的疾病。這個(gè)疾病癥狀很輕微，可以去操縱它另外一個(gè)基因的啟動(dòng)子區(qū)域，實(shí)現(xiàn)不表達(dá)bata globin基因和β-珠蛋白。
具體來(lái)說(shuō)，就是把另外一個(gè)其他階段的珠蛋白誘導(dǎo)出來(lái)，這樣它就能起緩解的作用。所以目前來(lái)說(shuō)，它的治療效果還算不錯(cuò)。
這種治療方法還有一個(gè)好處，就是使用這種方法能夠糾正疾病里面的任意突變。這得益于前期的發(fā)現(xiàn)——基因是如何調(diào)控的。前人的這些工作對(duì)于我們今天的治療工作是非常有用的。
我覺(jué)得這種思路對(duì)于其他的遺傳病的治療都是非常有借鑒作用的，相當(dāng)于一種藥物能夠把所有不同突變的基因都覆蓋住。
問(wèn)：多基因的遺傳病基因治療目前情況是怎樣的？
谷峰：多基因的遺傳病幾個(gè)基因都有作用，但是每個(gè)基因可能有不同的貢獻(xiàn)率。理論上來(lái)說(shuō)，多基因治療是可以實(shí)現(xiàn)的。但是目前主要的一個(gè)問(wèn)題是，很多時(shí)候很難去模擬疾病。比如如果有四個(gè)基因，我們想在小鼠中去做模擬實(shí)驗(yàn)，那么就要把四個(gè)基因同時(shí)變成突變基因，這個(gè)工作量非常大。
另外，每個(gè)基因它都有貢獻(xiàn)。人和鼠的基因能否完全模擬、類(lèi)比，這是一個(gè)科學(xué)問(wèn)題。所以，在多基因治療中，目前開(kāi)展的工作不多，主要原因在于工作開(kāi)展比較難、（治療）周期比較長(zhǎng)。
作為一個(gè)技術(shù)來(lái)說(shuō)，我們首先要做的是在比較容易突破的地方率先突破，然后慢慢地去以點(diǎn)帶面。理論上多基因治療其與單基因治療是非常類(lèi)似的，但多基因（治療）可能對(duì)技術(shù)的研發(fā)和要求會(huì)更高。
問(wèn)：您能否介紹下動(dòng)植物的品種改良嗎？
谷峰：動(dòng)物的育種方面，比如豬，豬可能會(huì)感染一種叫PERV的病毒。感染之后，豬會(huì)引起一種叫豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）的疾病，這個(gè)疾病的危害特別大。
有研究人員把特異性受體CD163基因敲除掉，發(fā)現(xiàn)敲除掉這個(gè)基因后豬可能再也不會(huì)感染這種病毒，理論上達(dá)到很好的育種的作用，避免引起整個(gè)養(yǎng)殖場(chǎng)動(dòng)物的感染。前些年非洲豬瘟，我們做這種特定的（基因編輯）能夠抵抗非洲豬瘟。即使非洲豬瘟病毒傳播開(kāi)來(lái)，豬還是能活下來(lái)并且不受什么影響，將基因編輯技術(shù)應(yīng)用到動(dòng)物育種方面可以大大降低養(yǎng)殖成本。
植物也是一樣的，比如說(shuō)耐鹽的、耐高溫的、耐寒的或者生長(zhǎng)性狀高的，要讓植物產(chǎn)量更高、品質(zhì)更好，這些都取決于技術(shù)的進(jìn)步。把技術(shù)應(yīng)用到國(guó)家需求里去，我們不僅能吃得飽，還能吃得好。
在魚(yú)的育種方面，湖南師范大學(xué)的劉筠和劉少軍兩位院士的工作就做得很好。
劉筠（左）和劉少軍（右）院士
問(wèn)：您能否介紹下動(dòng)植物的品種改良嗎？
谷峰：動(dòng)物的育種方面，比如豬，豬可能會(huì)感染一種叫PERV的病毒。感染之后，豬會(huì)引起一種叫豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）的疾病，這個(gè)疾病的危害特別大。
有研究人員把特異性受體CD163基因敲除掉，發(fā)現(xiàn)敲除掉這個(gè)基因后豬可能再也不會(huì)感染這種病毒，理論上達(dá)到很好的育種的作用，避免引起整個(gè)養(yǎng)殖場(chǎng)動(dòng)物的感染。前些年非洲豬瘟，我們做這種特定的（基因編輯）能夠抵抗非洲豬瘟。即使非洲豬瘟病毒傳播開(kāi)來(lái)，豬還是能活下來(lái)并且不受什么影響，將基因編輯技術(shù)應(yīng)用到動(dòng)物育種方面可以大大降低養(yǎng)殖成本。
植物也是一樣的，比如說(shuō)耐鹽的、耐高溫的、耐寒的或者生長(zhǎng)性狀高的，要讓植物產(chǎn)量更高、品質(zhì)更好，這些都取決于技術(shù)的進(jìn)步。把技術(shù)應(yīng)用到國(guó)家需求里去，我們不僅能吃得飽，還能吃得好。
在魚(yú)的育種方面，湖南師范大學(xué)的劉筠和劉少軍兩位院士的工作就做得很好。
問(wèn)：您能介紹下基因編輯作物和轉(zhuǎn)基因作物的區(qū)別嗎？
谷峰：最早的轉(zhuǎn)基因研究主攻轉(zhuǎn)基因棉花，通過(guò)轉(zhuǎn)錄BT基因，讓蟲(chóng)子無(wú)法吃到棉花的葉子，最終結(jié)出抗蟲(chóng)棉?？瓜x(chóng)棉的產(chǎn)量很高，而且不需要打農(nóng)藥。在早期的轉(zhuǎn)基因植物中，抗蟲(chóng)棉是最成功的。
同樣策略我們也可以把基因轉(zhuǎn)到水稻里去。這樣一來(lái)，水稻里面會(huì)帶有一些外源基因編碼的產(chǎn)物。現(xiàn)在我們做基因編輯的產(chǎn)品，它與轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品會(huì)有實(shí)質(zhì)性的差別。
轉(zhuǎn)基因需要把外源的基因轉(zhuǎn)到植物或者動(dòng)物里面去，并最后會(huì)留在基因組里面，這個(gè)外源的基因，顧名思義叫轉(zhuǎn)基因。
但是就基因編輯來(lái)說(shuō)，如果使用RNA和蛋白去作用（農(nóng)作物），我們最后可以測(cè)序，通過(guò)測(cè)序把每一個(gè)堿基都搞清楚，最終外源的物質(zhì)不會(huì)殘留在基因組里面，它只起到編輯作用，很快就被降解。
像航天育種，我們把水稻跟著神舟飛船到太空里面“走一圈”，回來(lái)以后種子就突變了，突變了以后，我們就可以育種，發(fā)現(xiàn)育出的種子可能口感會(huì)更好，這和基因編輯是非常類(lèi)似的。
基因編輯只起到編輯作用，沒(méi)有外源的東西進(jìn)入動(dòng)植物，通過(guò)高通量測(cè)序保證每一個(gè)堿基都很清楚，所以這跟轉(zhuǎn)基因是完全不一樣的。轉(zhuǎn)基因會(huì)殘留物質(zhì)在動(dòng)植物內(nèi)部，而基因編輯不會(huì)殘留。
所以不管是動(dòng)物、植物還是微生物，抗病育種、極端條件育種都是可以實(shí)現(xiàn)的。所以，普通大眾可能會(huì)對(duì)轉(zhuǎn)基因有所顧慮，但是對(duì)于基因編輯技術(shù)，理論上只要我們做好對(duì)應(yīng)的宣傳，做好相關(guān)的科普，我覺(jué)得大家是能接受的。
問(wèn)：最后您能介紹下基因編輯技術(shù)的未來(lái)前景嗎？
谷峰：基因編輯技術(shù)到目前為止，已經(jīng)走過(guò)第十個(gè)年頭。早期的工具可能或多或少有一些問(wèn)題，但目前總體來(lái)說(shuō)，基因編輯工具是越來(lái)越精準(zhǔn)、越來(lái)越好用、效率越來(lái)越高。
當(dāng)然，這并不意味著我們目前的工具已經(jīng)足夠好了，其實(shí)仍然有一些問(wèn)題?？椿蚓庉嫻ぞ咧饕强醋鍪裁词虑?，比如就人體治療研究來(lái)說(shuō)，我們希望工具是完全精準(zhǔn)的，這就和跳高一樣，之前能跳兩米，我們現(xiàn)在希望能跳兩米一，甚至跳兩米二，再往上壘，這是一個(gè)不斷進(jìn)步的過(guò)程。
所以我覺(jué)得基因編輯工具的研發(fā)仍然是有需求的。尤其是在臨床級(jí)別的基因編輯工具需求是非常強(qiáng)烈的。當(dāng)然，不同的疾病，對(duì)工具的要求也有差別。比如腫瘤，腫瘤的治療手段比較有限，治療效果也比較一般，所以腫瘤工具門(mén)檻會(huì)稍微低一點(diǎn)，只要治的效果比較好、病人比較容易接受，對(duì)病人來(lái)說(shuō)就是獲益更大，風(fēng)險(xiǎn)更小。
目前在腫瘤領(lǐng)域，要求并不算很高。但是對(duì)遺傳病來(lái)說(shuō)，我們希望越精準(zhǔn)越好。目前，我們的技術(shù)還是能對(duì)某些致死性、危害特別大的疾病，可以做到第一批的（治療）工作。
文為科普中國(guó)·星空計(jì)劃扶持作品
團(tuán)隊(duì)/作者：深究科學(xué)
審核：陶寧 中科院生物物理所 副研究員
出品：中國(guó)科協(xié)科普部
監(jiān)制：中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司
掃碼下載APP
科普中國(guó)APP
科普中國(guó)
科普中國(guó)
京公網(wǎng)安備11010202008423號(hào)