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她用自己的“特異功能”,幫科學(xué)家破解了疾病的早期信號(hào)

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眾所周知,狗狗擁有強(qiáng)大的嗅覺能力,醫(yī)用嗅探犬已經(jīng)成功嗅出了人類的各種癌癥、慢性病、帕金森病……嗅覺是那樣飄忽、神秘,它仿佛連接著直覺,準(zhǔn)確、強(qiáng)大,卻又難以驗(yàn)證和重復(fù)。也有極個(gè)別擁有超級(jí)嗅覺的人,他們不但做到了狗所做的事情,同時(shí)還做著狗做不到的事情。

撰文 | 嗶普星人

新冠大流行初期,西方不少國家推出了“新冠嗅探犬”,用以搜索SARS-CoV-2的攜帶者。據(jù)報(bào)道,有的人尚無癥狀,核酸檢測(cè)也呈陰性,卻被嗅探犬“診斷”為病毒攜帶者,幾天后,他們開始出現(xiàn)Covid-19癥狀。[1]

研究表明,經(jīng)過專項(xiàng)訓(xùn)練的狗狗,對(duì)于新冠PCR檢測(cè)呈陽性的人群,能準(zhǔn)確識(shí)別其中的97%,而對(duì)于PCR結(jié)果為陰性的感染者,竟也能以91%的準(zhǔn)確率鎖定目標(biāo)。因此有人感嘆:鼻拭子咽拭子不如訓(xùn)練有素的狗拭子。[2]

圖1.新冠嗅探犬塔拉(Tala)正執(zhí)行任務(wù) [1]

鼻腔內(nèi)嗅覺感受器數(shù)量高達(dá)3億,大腦中嗅球體積占比高出人類30倍,天賦異稟的狗拭子很早就在醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)光發(fā)熱。根據(jù)多項(xiàng)研究論文和新聞報(bào)道,醫(yī)用嗅探犬已經(jīng)成功嗅出了人類的各種癌癥、慢性病、帕金森病……

科學(xué)家表示,我們不清楚狗狗具體聞到了什么,但從基本生理學(xué)層面看,癌癥或病原體感染會(huì)改變?nèi)梭w新陳代謝,患病個(gè)體與健康個(gè)體間存在非常細(xì)微的氣味差異,細(xì)微到甚至無法用精準(zhǔn)的化學(xué)分析——例如氣相色譜-質(zhì)譜法——來探測(cè)。而狗狗卻有能力聞到“疾病的異味”,嗅到那細(xì)微差異,那種病患獨(dú)有的氣味特征/模式,并對(duì)此做出反應(yīng)。[3]

打個(gè)比方,人體某處皮膚散發(fā)的體味由化合物A、B、C、D按特定比例組成,把這4種物質(zhì)里任意一種單拎出來,讓狗狗聞,它不會(huì)有啥反應(yīng);而患病個(gè)體散發(fā)的ABCD體味較健康人有差異,可能是其中B組分含量過高了,那么讓狗狗去聞這個(gè)病人,它能靈敏識(shí)別到,ABCD體味有異于常人的特征,并做出反饋。

不少科研團(tuán)隊(duì)都在嘗試?yán)霉饭返男嵊X來解析、解構(gòu)疾病的氣味,精準(zhǔn)判斷ABCD中的哪一種或者哪幾種組分異常導(dǎo)致了氣味異常。

在聞味識(shí)病人這件事上,人的確遠(yuǎn)不如狗。但也有極個(gè)別超級(jí)嗅覺者,真做到狗所做的事情,同時(shí)還做著狗做不到的事情。

麝香味道,如此美妙

對(duì)我發(fā)出帕金森病訊號(hào)

人類大腦從嬰兒期就開始建立氣味庫,并一直發(fā)展到成年。對(duì)于有遺傳性嗅覺過敏(hyperosmia)的人而言,這個(gè)氣味庫可能非常龐大,并且精密運(yùn)作,所以他們擁有超強(qiáng)的探測(cè)辨別氣味能力。

年逾古稀的蘇格蘭人喬伊·米爾恩(Joy Milne)曾是一名護(hù)士,也是一個(gè)遺傳性嗅覺過敏者。她在孩提時(shí)代就發(fā)現(xiàn)了這種超能力。喬伊的祖母,不僅將自己遺傳自母親的超級(jí)嗅覺遺傳給了孫女,還像母親訓(xùn)練自己一樣,訓(xùn)練小喬伊識(shí)別氣味特征。

作為一名護(hù)士,喬伊構(gòu)建起一座豐富的臨床氣味庫,能夠嗅探出疾病異味。大約三十年前,當(dāng)她的丈夫萊斯(Les)被診斷出帕金森病后,喬伊意識(shí)到,自己聞了多年的、來自丈夫頸背處的麝香氣味,竟是一個(gè)預(yù)警信號(hào)——她在其他帕金森病患者身上也嗅到了麝香味。

圖2. 婚禮當(dāng)天的米爾恩夫婦[4]

2015年,萊斯因病故去。自此,米爾恩護(hù)士開始履行她在丈夫臨終前許下的承諾:為帕金森病的診斷和治療貢獻(xiàn)力量。

她進(jìn)入并“長居”于曼徹斯特大學(xué)化學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室,與帕金森病人穿過的T恤和用過的紗布打交道,嗅聞其中的皮脂。沒錯(cuò),就是皮膚皮脂腺分泌的油脂。

皮脂是一種蠟狀、富含脂質(zhì)的生物液,散發(fā)著體味,用科學(xué)語言描述就是人體代謝產(chǎn)生的揮發(fā)性有機(jī)物(簡稱VOC)。帕金森病人存在皮脂代謝異常(而且這種異常隨病情發(fā)展而變化),因此皮脂內(nèi)含有獨(dú)特的生物標(biāo)志物,揮發(fā)后進(jìn)入超級(jí)嗅覺者鼻腔,便成了“帕金森病氣味”。[5]

米爾恩表示,患者的麝香體味集中于皮脂分泌較多的區(qū)域,即上背部和前額,但腋下聞不到異常。另外,她能以95%的準(zhǔn)確率檢測(cè)出某人是否患病。[6]

圖3.工作中的米爾恩[7]

實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人、化學(xué)院質(zhì)譜系主任佩迪塔·巴蘭(Perdita Barran)憑借米爾恩嗅覺的幫助,對(duì)采集自病患和健康人的皮脂揮發(fā)物開展化學(xué)(熱解吸-氣相色譜-質(zhì)譜法)和嗅覺雙重分析,之后又做深入數(shù)據(jù)分析,最終確定了一組與帕金森病相關(guān)揮發(fā)性代謝物:紫蘇醛(perillic aldehyde)、馬尿酸(hippuric acid)、二十烷(eicosane)、十八醛(octadecanal)。[8]

帕金森病人相比健康人群,皮脂中二十烷水平顯著升高,紫蘇醛水平明顯更低,馬尿酸和十八醛的增加并不明顯。

當(dāng)嗅聞這組比例異常的代謝物配方時(shí),米爾恩能感受到強(qiáng)烈的麝香味。

餅干甜味,蔓延發(fā)酵

睡眠障礙來的更早

如前文所述,帕金森病患者的皮脂代謝異常隨病情發(fā)展而變化,米爾恩的目標(biāo)也不僅僅是識(shí)別出那些所有人都看得出來的病人,她希望幫助醫(yī)生和科學(xué)家優(yōu)化早期診斷方法,讓他們有能力診斷一個(gè)尚無典型癥狀甚至毫無異樣的早期帕金森病患者。

米爾恩開始與巴蘭的同事、曼大生物技術(shù)研究所的代謝組學(xué)專家德魯帕德·特里維迪(Drupad Trivedi)合作。

帕金森病多發(fā)于中老年人群,是第二大常見的神經(jīng)退行性疾病,困擾著全球600萬患者,典型癥狀包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)功能障礙,一般都出現(xiàn)于中晚期階段;在此之前,病人會(huì)經(jīng)歷長達(dá)數(shù)年的前驅(qū)期。

前驅(qū)期帕金森病患者尚無運(yùn)動(dòng)功能障礙,但會(huì)表現(xiàn)出一些看似無關(guān)的體征,包括體味變化、皮膚健康變化、嗅覺減弱、便秘和快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙(簡稱RBD)。

正常人在快速眼動(dòng)(簡稱REM)睡眠期間,身體處于癱瘓狀態(tài),以防將夢(mèng)中的行動(dòng)付諸實(shí)踐;但有些人無此束縛,會(huì)在睡夢(mèng)中做出劇烈動(dòng)作,也就是RBD。

根據(jù)特里維迪的說法,這些人中至少有70%將患上神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

米爾恩回憶自己丈夫的早期癥狀,其中之一便是RBD。“那會(huì)兒我就注意到他身上有怪味,但我沒多想;后來他完全發(fā)展成帕金森病,體味變成了濃烈的麝香味?!?/p>

圖4.監(jiān)控記錄RBD發(fā)作[9]

特里維迪與米爾恩試圖解析前驅(qū)期帕金森病人的體味。

研究團(tuán)隊(duì)招募帕金森病患者、RBD患者以及健康志愿者參與實(shí)驗(yàn),收集他們上背部區(qū)域的皮脂樣本,通過化學(xué)分析和機(jī)器學(xué)習(xí)方法,對(duì)比皮脂的揮發(fā)性代謝物水平,再結(jié)合米爾恩的嗅覺報(bào)告,最終給出了RBD患者的18個(gè)VOC特征,證明其代謝物的化學(xué)特征介于健康組和帕金森病組之間。[10]

這里需要指出,參與項(xiàng)目的RBD患者并無運(yùn)動(dòng)功能障礙,研究團(tuán)隊(duì)也無法判斷他們是否為前驅(qū)期帕金森病人。

對(duì)于米爾恩而言,帕金森病組樣本散發(fā)的是麝香味,RBD組整體上散發(fā)出餅干的甜味(biscuity sweet),但其中3個(gè)RBD樣本似乎混合了一些帕金森病的味道。

后續(xù)臨床隨訪表明,3個(gè)可疑RBD中的2個(gè)都出現(xiàn)了典型帕金森病的跡象。

特里維迪表示:“能夠聞到疾病的氣味,并精細(xì)地解構(gòu)它,這真是太棒了。從分析化學(xué)角度來看,這意味著你識(shí)別出了非常一致的揮發(fā)物特征,而超級(jí)鼻子也能辨識(shí)這些特征。當(dāng)然,并非所有RBD患者都會(huì)患帕金森病,因此我們需要開展更多的研究,確定前驅(qū)期帕金森病患者與未患帕金森病的RBD患者的體味特征差異?!?/p>

學(xué)界同行如此稱贊特里維迪等人的工作:“神經(jīng)退行性疾病很難診斷,尤其是早期診斷。這項(xiàng)研究證實(shí),早期帕金森病的VOC特征存在可檢測(cè)的變化。我們?nèi)绻芗霸缭\斷帕金森病,也許就能有效減緩其進(jìn)展,甚至治療這一惡疾。”[11]

灰質(zhì)在燃燒,疼痛受不了

孕期敏感的預(yù)兆,關(guān)于訓(xùn)練的美好

人類超級(jí)嗅覺是怎么來的,根本機(jī)制是怎樣的?關(guān)于此,科學(xué)家尚無深刻洞見。不過,根據(jù)多年的研究觀察,他們嘗試著從4個(gè)維度來解釋嗅覺過敏的成因。

遺傳

研究表明,某些遺傳因素可能會(huì)強(qiáng)化嗅覺,例如KAL1基因的重復(fù)或過度表達(dá),又例如SCN9A基因編碼的鈉離子通道Nav1.7突變。

KAL1基因表達(dá)會(huì)產(chǎn)生糖蛋白anosmin-1,anosmin-1對(duì)于嗅覺系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞的生長和遷移很重要,它的缺失會(huì)導(dǎo)致嗅覺缺失,而其過度表達(dá)則可能與嗅覺過敏有關(guān)。[12]

SCN9A基因又名疼痛基因,其編碼的電壓門控鈉離子通道Nav1.7就好比疼痛開關(guān),若開關(guān)出現(xiàn)異常,人體就會(huì)變得一點(diǎn)不怕疼或者特別害怕疼,那些缺少痛覺者往往也會(huì)失去嗅覺,而特別怕疼者可能獲得超級(jí)嗅覺。[13]

另有研究顯示,因OCRL基因突變而遭遇遺傳病Lowe綜合征(眼腦腎綜合征)的患者,也可能天生擁有好嗅覺。[14]

健康問題和懷孕

許多研究報(bào)告了各種健康狀況與嗅覺過敏間的關(guān)聯(lián)。這些狀況包括萊姆病、偏頭痛、體液紊亂、激素缺乏和某些藥物的使用。盡管尚不清楚它們?cè)鰪?qiáng)嗅覺的具體機(jī)制,但有理由推測(cè),它們通過影響身體電解質(zhì),間接影響氣味受體產(chǎn)生的信號(hào)。

不少孕期女性聲稱某些過去習(xí)以為常的氣味突然變得很討厭了。過往研究報(bào)道稱,約2/3的孕婦覺得自己嗅覺強(qiáng)于常人。

有學(xué)者回顧了數(shù)十份關(guān)于懷孕如何改變嗅覺的論文,并得出結(jié)論:孕婦整體上的嗅覺能力沒有加強(qiáng),但對(duì)某些氣味愈發(fā)敏感。沒有足夠證據(jù)確證她們能識(shí)別以往識(shí)別不出的氣味[15]。孕期的嗅覺靈敏一般都是暫時(shí)性而非永久性的變化。

大腦差異和記憶

在一項(xiàng)發(fā)表于2019年的研究中,科學(xué)家嘗試揭示超級(jí)嗅覺者大腦的過人之處。他們招募了25名自覺嗅覺超強(qiáng)的男性與20名普通男性,通過大腦掃描比較了嗅覺相關(guān)腦區(qū)的灰質(zhì)體積。[16]

結(jié)果顯示,在超級(jí)嗅覺者腦中,負(fù)責(zé)匯集氣味信息以及學(xué)習(xí)、記憶氣味的兩塊關(guān)鍵區(qū)域,有著更大體積的灰質(zhì)和更強(qiáng)的神經(jīng)活動(dòng)。當(dāng)然,研究團(tuán)隊(duì)無法確定這些差異是來自遺傳,還是后天習(xí)得的。

有時(shí)候,過敏的嗅覺會(huì)與特定記憶——尤其是負(fù)面的記憶——密切相關(guān)。曾有團(tuán)隊(duì)對(duì)自認(rèn)嗅覺過人者開展調(diào)查,了解其“嗅覺記憶”的重要性。調(diào)查結(jié)果顯示,受訪者將香水、汗水等氣味與特定負(fù)面后果和不愉快記憶相關(guān)聯(lián),對(duì)他們而言,這些環(huán)境氣味會(huì)引發(fā)煩惱和厭惡感。[17]

當(dāng)然,此項(xiàng)調(diào)查不夠全面,我們不知道受訪者的鼻子是對(duì)各種氣味都靈敏,還是只善于響應(yīng)負(fù)面回憶。

其他研究也有類似發(fā)現(xiàn):一些人對(duì)特定氣味,例如甲醛味和吡啶味的敏銳度,都與負(fù)面體驗(yàn)有關(guān),他們的“超級(jí)嗅覺”是基于工作情景下的負(fù)面經(jīng)歷發(fā)展而來的。

刻意訓(xùn)練

超級(jí)嗅覺能否訓(xùn)練出來?如果可以,超能力會(huì)持續(xù)多久?

英國科學(xué)家就曾嘗試過“訓(xùn)練”嗅覺。他們招募了兩百多名志愿者,借助一款定制的氣味散發(fā)設(shè)備,讓他們按要求嗅聞不同濃度的氣味。設(shè)備能散發(fā)8個(gè)濃度級(jí)別的苯乙醇?xì)馕叮倒鍤馕叮┗蜩裼途珰馕叮ū『蓺馕叮?,從幾乎無法覺察的最低級(jí)到極度濃烈的最高級(jí)。[18]

每個(gè)人都要先接受一次嗅探測(cè)試,測(cè)出自己所能聞到的最低濃度級(jí)別。將所有人的測(cè)試結(jié)果一平均,就得到了“普通人能嗅到的最低濃度閾值”。

如果有人能嗅到比平均閾值還低3個(gè)級(jí)別的濃度,這意味著他是嗅覺過敏者。

在后續(xù)單次測(cè)試中,2%的參與者脫穎而出,展現(xiàn)了超強(qiáng)嗅覺。另有10%的人在每周一次、持續(xù)10周的重復(fù)測(cè)試期間,短暫擁有過超級(jí)嗅覺,但之后很快回歸常態(tài)。

有理由相信,后天訓(xùn)練可以帶來超常嗅覺。那些專業(yè)精湛的侍酒師和調(diào)香師,不正是依靠訓(xùn)練而能深入風(fēng)味最微妙之處嗎?事實(shí)上,嗅覺喪失者通過訓(xùn)練恢復(fù)嗅覺的案例并不罕見。[19]因此,刻意訓(xùn)練或許也能培養(yǎng)出米爾恩那樣可以診斷某些疾病的獨(dú)特本領(lǐng)。

參考文獻(xiàn)

[1] https://www.theguardian.com/world/2021/may/24/faster-than-pcr-test-dogs-detect-covid-coronavirus-london-bmj

[2] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0268382#sec014

[3] https://www.nature.com/articles/d41586-022-01629-8

[4] https://www.bbc.com/news/uk-scotland-62795737

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7908024/

[6] https://www.smithsonianmag.com/smart-news/woman-who-can-smell-parkinsons-helps-develop-a-skin-swab-diagnostic-test-180980741/

[7] https://www.bbc.com/news/uk-scotland-47627179

[8] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6487537/

[9] https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/tag/rem-sleep-behavior-disorder/

[10] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.03.01.530578v1.full

[11] https://www.the-scientist.com/news-opinion/disease-scent-signatures-disclose-what-the-nose-knows-71161

[12] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4412513/

[13] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ejp.1272

[14] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25480730/

[15] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3915141/

[16] https://link.springer.com/article/10.1007/s11682-018-0008-9

[17] https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1359105313481080

[18] https://www.cambridge.org/core/journals/journal-of-laryngology-and-otology/article/abs/superosmic phenomenon/4D0D83E5A49D994EC6E3C6FD19AC17AE

[19] https://www.fifthsense.org.uk/stories/

本文受科普中國·星空計(jì)劃項(xiàng)目扶持

出品:中國科協(xié)科普部

監(jiān)制:中國科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

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評(píng)論
科普老兵聞向東
大學(xué)士級(jí)
希望通過訓(xùn)練能夠有更多的像米爾恩那樣,能夠診斷某些疾病的獨(dú)特本領(lǐng)的人。這樣可以在疾病的初期做到,早發(fā)現(xiàn),早治療。
2023-08-28
科普64c119241090b
貢生級(jí)
這樣的人才我們太需要了,有了他們的幫助,醫(yī)院會(huì)建立多種病源與病理信息,對(duì)保障人類健康有很大貢獻(xiàn)。
2023-08-28
坦 蕩 蕩
少師級(jí)
狗狗擁有強(qiáng)大的嗅覺能力,盡管尚不清楚它們?cè)鰪?qiáng)嗅覺的具體機(jī)制,但有理由推測(cè),它們通過影響身體電解質(zhì),間接影響氣味受體產(chǎn)生的信號(hào)。
2023-08-28