她用自己的“特異功能”，幫科學(xué)家破解了疾病的早期信號(hào)

眾所周知，狗狗擁有強(qiáng)大的嗅覺能力，醫(yī)用嗅探犬已經(jīng)成功嗅出了人類的各種癌癥、慢性病、帕金森病……嗅覺是那樣飄忽、神秘，它仿佛連接著直覺，準(zhǔn)確、強(qiáng)大，卻又難以驗(yàn)證和重復(fù)。也有極個(gè)別擁有超級(jí)嗅覺的人，他們不但做到了狗所做的事情，同時(shí)還做著狗做不到的事情。

撰文 | 嗶普星人

新冠大流行初期，西方不少國家推出了“新冠嗅探犬”，用以搜索SARS-CoV-2的攜帶者。據(jù)報(bào)道，有的人尚無癥狀，核酸檢測(cè)也呈陰性，卻被嗅探犬“診斷”為病毒攜帶者，幾天后，他們開始出現(xiàn)Covid-19癥狀。[1]

研究表明，經(jīng)過專項(xiàng)訓(xùn)練的狗狗，對(duì)于新冠PCR檢測(cè)呈陽性的人群，能準(zhǔn)確識(shí)別其中的97%，而對(duì)于PCR結(jié)果為陰性的感染者，竟也能以91%的準(zhǔn)確率鎖定目標(biāo)。因此有人感嘆：鼻拭子咽拭子不如訓(xùn)練有素的狗拭子。[2]

圖1.新冠嗅探犬塔拉（Tala）正執(zhí)行任務(wù) [1]

鼻腔內(nèi)嗅覺感受器數(shù)量高達(dá)3億，大腦中嗅球體積占比高出人類30倍，天賦異稟的狗拭子很早就在醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)光發(fā)熱。根據(jù)多項(xiàng)研究論文和新聞報(bào)道，醫(yī)用嗅探犬已經(jīng)成功嗅出了人類的各種癌癥、慢性病、帕金森病……

科學(xué)家表示，我們不清楚狗狗具體聞到了什么，但從基本生理學(xué)層面看，癌癥或病原體感染會(huì)改變?nèi)梭w新陳代謝，患病個(gè)體與健康個(gè)體間存在非常細(xì)微的氣味差異，細(xì)微到甚至無法用精準(zhǔn)的化學(xué)分析——例如氣相色譜-質(zhì)譜法——來探測(cè)。而狗狗卻有能力聞到“疾病的異味”，嗅到那細(xì)微差異，那種病患獨(dú)有的氣味特征/模式，并對(duì)此做出反應(yīng)。[3]

打個(gè)比方，人體某處皮膚散發(fā)的體味由化合物A、B、C、D按特定比例組成，把這4種物質(zhì)里任意一種單拎出來，讓狗狗聞，它不會(huì)有啥反應(yīng)；而患病個(gè)體散發(fā)的ABCD體味較健康人有差異，可能是其中B組分含量過高了，那么讓狗狗去聞這個(gè)病人，它能靈敏識(shí)別到，ABCD體味有異于常人的特征，并做出反饋。

不少科研團(tuán)隊(duì)都在嘗試?yán)霉饭返男嵊X來解析、解構(gòu)疾病的氣味，精準(zhǔn)判斷ABCD中的哪一種或者哪幾種組分異常導(dǎo)致了氣味異常。

在聞味識(shí)病人這件事上，人的確遠(yuǎn)不如狗。但也有極個(gè)別超級(jí)嗅覺者，真做到狗所做的事情，同時(shí)還做著狗做不到的事情。

麝香味道，如此美妙

對(duì)我發(fā)出帕金森病訊號(hào)

人類大腦從嬰兒期就開始建立氣味庫，并一直發(fā)展到成年。對(duì)于有遺傳性嗅覺過敏（hyperosmia）的人而言，這個(gè)氣味庫可能非常龐大，并且精密運(yùn)作，所以他們擁有超強(qiáng)的探測(cè)辨別氣味能力。

年逾古稀的蘇格蘭人喬伊·米爾恩（Joy Milne）曾是一名護(hù)士，也是一個(gè)遺傳性嗅覺過敏者。她在孩提時(shí)代就發(fā)現(xiàn)了這種超能力。喬伊的祖母，不僅將自己遺傳自母親的超級(jí)嗅覺遺傳給了孫女，還像母親訓(xùn)練自己一樣，訓(xùn)練小喬伊識(shí)別氣味特征。

作為一名護(hù)士，喬伊構(gòu)建起一座豐富的臨床氣味庫，能夠嗅探出疾病異味。大約三十年前，當(dāng)她的丈夫萊斯（Les）被診斷出帕金森病后，喬伊意識(shí)到，自己聞了多年的、來自丈夫頸背處的麝香氣味，竟是一個(gè)預(yù)警信號(hào)——她在其他帕金森病患者身上也嗅到了麝香味。

圖2. 婚禮當(dāng)天的米爾恩夫婦[4]

2015年，萊斯因病故去。自此，米爾恩護(hù)士開始履行她在丈夫臨終前許下的承諾：為帕金森病的診斷和治療貢獻(xiàn)力量。

她進(jìn)入并“長居”于曼徹斯特大學(xué)化學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室，與帕金森病人穿過的T恤和用過的紗布打交道，嗅聞其中的皮脂。沒錯(cuò)，就是皮膚皮脂腺分泌的油脂。

皮脂是一種蠟狀、富含脂質(zhì)的生物液，散發(fā)著體味，用科學(xué)語言描述就是人體代謝產(chǎn)生的揮發(fā)性有機(jī)物（簡稱VOC）。帕金森病人存在皮脂代謝異常（而且這種異常隨病情發(fā)展而變化），因此皮脂內(nèi)含有獨(dú)特的生物標(biāo)志物，揮發(fā)后進(jìn)入超級(jí)嗅覺者鼻腔，便成了“帕金森病氣味”。[5]

米爾恩表示，患者的麝香體味集中于皮脂分泌較多的區(qū)域，即上背部和前額，但腋下聞不到異常。另外，她能以95%的準(zhǔn)確率檢測(cè)出某人是否患病。[6]

圖3.工作中的米爾恩[7]

實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人、化學(xué)院質(zhì)譜系主任佩迪塔·巴蘭（Perdita Barran）憑借米爾恩嗅覺的幫助，對(duì)采集自病患和健康人的皮脂揮發(fā)物開展化學(xué)（熱解吸-氣相色譜-質(zhì)譜法）和嗅覺雙重分析，之后又做深入數(shù)據(jù)分析，最終確定了一組與帕金森病相關(guān)揮發(fā)性代謝物：紫蘇醛（perillic aldehyde）、馬尿酸（hippuric acid）、二十烷（eicosane）、十八醛（octadecanal）。[8]

帕金森病人相比健康人群，皮脂中二十烷水平顯著升高，紫蘇醛水平明顯更低，馬尿酸和十八醛的增加并不明顯。

當(dāng)嗅聞這組比例異常的代謝物配方時(shí)，米爾恩能感受到強(qiáng)烈的麝香味。

餅干甜味，蔓延發(fā)酵

睡眠障礙來的更早

如前文所述，帕金森病患者的皮脂代謝異常隨病情發(fā)展而變化，米爾恩的目標(biāo)也不僅僅是識(shí)別出那些所有人都看得出來的病人，她希望幫助醫(yī)生和科學(xué)家優(yōu)化早期診斷方法，讓他們有能力診斷一個(gè)尚無典型癥狀甚至毫無異樣的早期帕金森病患者。

米爾恩開始與巴蘭的同事、曼大生物技術(shù)研究所的代謝組學(xué)專家德魯帕德·特里維迪（Drupad Trivedi）合作。

帕金森病多發(fā)于中老年人群，是第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，困擾著全球600萬患者，典型癥狀包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)功能障礙，一般都出現(xiàn)于中晚期階段；在此之前，病人會(huì)經(jīng)歷長達(dá)數(shù)年的前驅(qū)期。

前驅(qū)期帕金森病患者尚無運(yùn)動(dòng)功能障礙，但會(huì)表現(xiàn)出一些看似無關(guān)的體征，包括體味變化、皮膚健康變化、嗅覺減弱、便秘和快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙（簡稱RBD）。

正常人在快速眼動(dòng)（簡稱REM）睡眠期間，身體處于癱瘓狀態(tài)，以防將夢(mèng)中的行動(dòng)付諸實(shí)踐；但有些人無此束縛，會(huì)在睡夢(mèng)中做出劇烈動(dòng)作，也就是RBD。

根據(jù)特里維迪的說法，這些人中至少有70%將患上神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

米爾恩回憶自己丈夫的早期癥狀，其中之一便是RBD。“那會(huì)兒我就注意到他身上有怪味，但我沒多想；后來他完全發(fā)展成帕金森病，體味變成了濃烈的麝香味?！?/p>

圖4.監(jiān)控記錄RBD發(fā)作[9]

特里維迪與米爾恩試圖解析前驅(qū)期帕金森病人的體味。

研究團(tuán)隊(duì)招募帕金森病患者、RBD患者以及健康志愿者參與實(shí)驗(yàn)，收集他們上背部區(qū)域的皮脂樣本，通過化學(xué)分析和機(jī)器學(xué)習(xí)方法，對(duì)比皮脂的揮發(fā)性代謝物水平，再結(jié)合米爾恩的嗅覺報(bào)告，最終給出了RBD患者的18個(gè)VOC特征，證明其代謝物的化學(xué)特征介于健康組和帕金森病組之間。[10]

這里需要指出，參與項(xiàng)目的RBD患者并無運(yùn)動(dòng)功能障礙，研究團(tuán)隊(duì)也無法判斷他們是否為前驅(qū)期帕金森病人。

對(duì)于米爾恩而言，帕金森病組樣本散發(fā)的是麝香味，RBD組整體上散發(fā)出餅干的甜味（biscuity sweet），但其中3個(gè)RBD樣本似乎混合了一些帕金森病的味道。

后續(xù)臨床隨訪表明，3個(gè)可疑RBD中的2個(gè)都出現(xiàn)了典型帕金森病的跡象。

特里維迪表示：“能夠聞到疾病的氣味，并精細(xì)地解構(gòu)它，這真是太棒了。從分析化學(xué)角度來看，這意味著你識(shí)別出了非常一致的揮發(fā)物特征，而超級(jí)鼻子也能辨識(shí)這些特征。當(dāng)然，并非所有RBD患者都會(huì)患帕金森病，因此我們需要開展更多的研究，確定前驅(qū)期帕金森病患者與未患帕金森病的RBD患者的體味特征差異?！?/p>

學(xué)界同行如此稱贊特里維迪等人的工作：“神經(jīng)退行性疾病很難診斷，尤其是早期診斷。這項(xiàng)研究證實(shí)，早期帕金森病的VOC特征存在可檢測(cè)的變化。我們?nèi)绻芗霸缭\斷帕金森病，也許就能有效減緩其進(jìn)展，甚至治療這一惡疾。”[11]

灰質(zhì)在燃燒，疼痛受不了

孕期敏感的預(yù)兆，關(guān)于訓(xùn)練的美好

人類超級(jí)嗅覺是怎么來的，根本機(jī)制是怎樣的？關(guān)于此，科學(xué)家尚無深刻洞見。不過，根據(jù)多年的研究觀察，他們嘗試著從4個(gè)維度來解釋嗅覺過敏的成因。

遺傳

研究表明，某些遺傳因素可能會(huì)強(qiáng)化嗅覺，例如KAL1基因的重復(fù)或過度表達(dá)，又例如SCN9A基因編碼的鈉離子通道Nav1.7突變。

KAL1基因表達(dá)會(huì)產(chǎn)生糖蛋白anosmin-1，anosmin-1對(duì)于嗅覺系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞的生長和遷移很重要，它的缺失會(huì)導(dǎo)致嗅覺缺失，而其過度表達(dá)則可能與嗅覺過敏有關(guān)。[12]

SCN9A基因又名疼痛基因，其編碼的電壓門控鈉離子通道Nav1.7就好比疼痛開關(guān)，若開關(guān)出現(xiàn)異常，人體就會(huì)變得一點(diǎn)不怕疼或者特別害怕疼，那些缺少痛覺者往往也會(huì)失去嗅覺，而特別怕疼者可能獲得超級(jí)嗅覺。[13]

另有研究顯示，因OCRL基因突變而遭遇遺傳病Lowe綜合征（眼腦腎綜合征）的患者，也可能天生擁有好嗅覺。[14]

健康問題和懷孕

許多研究報(bào)告了各種健康狀況與嗅覺過敏間的關(guān)聯(lián)。這些狀況包括萊姆病、偏頭痛、體液紊亂、激素缺乏和某些藥物的使用。盡管尚不清楚它們?cè)鰪?qiáng)嗅覺的具體機(jī)制，但有理由推測(cè)，它們通過影響身體電解質(zhì)，間接影響氣味受體產(chǎn)生的信號(hào)。

不少孕期女性聲稱某些過去習(xí)以為常的氣味突然變得很討厭了。過往研究報(bào)道稱，約2/3的孕婦覺得自己嗅覺強(qiáng)于常人。

有學(xué)者回顧了數(shù)十份關(guān)于懷孕如何改變嗅覺的論文，并得出結(jié)論：孕婦整體上的嗅覺能力沒有加強(qiáng)，但對(duì)某些氣味愈發(fā)敏感。沒有足夠證據(jù)確證她們能識(shí)別以往識(shí)別不出的氣味[15]。孕期的嗅覺靈敏一般都是暫時(shí)性而非永久性的變化。

大腦差異和記憶

在一項(xiàng)發(fā)表于2019年的研究中，科學(xué)家嘗試揭示超級(jí)嗅覺者大腦的過人之處。他們招募了25名自覺嗅覺超強(qiáng)的男性與20名普通男性，通過大腦掃描比較了嗅覺相關(guān)腦區(qū)的灰質(zhì)體積。[16]

結(jié)果顯示，在超級(jí)嗅覺者腦中，負(fù)責(zé)匯集氣味信息以及學(xué)習(xí)、記憶氣味的兩塊關(guān)鍵區(qū)域，有著更大體積的灰質(zhì)和更強(qiáng)的神經(jīng)活動(dòng)。當(dāng)然，研究團(tuán)隊(duì)無法確定這些差異是來自遺傳，還是后天習(xí)得的。

有時(shí)候，過敏的嗅覺會(huì)與特定記憶——尤其是負(fù)面的記憶——密切相關(guān)。曾有團(tuán)隊(duì)對(duì)自認(rèn)嗅覺過人者開展調(diào)查，了解其“嗅覺記憶”的重要性。調(diào)查結(jié)果顯示，受訪者將香水、汗水等氣味與特定負(fù)面后果和不愉快記憶相關(guān)聯(lián)，對(duì)他們而言，這些環(huán)境氣味會(huì)引發(fā)煩惱和厭惡感。[17]

當(dāng)然，此項(xiàng)調(diào)查不夠全面，我們不知道受訪者的鼻子是對(duì)各種氣味都靈敏，還是只善于響應(yīng)負(fù)面回憶。

其他研究也有類似發(fā)現(xiàn)：一些人對(duì)特定氣味，例如甲醛味和吡啶味的敏銳度，都與負(fù)面體驗(yàn)有關(guān)，他們的“超級(jí)嗅覺”是基于工作情景下的負(fù)面經(jīng)歷發(fā)展而來的。

刻意訓(xùn)練

超級(jí)嗅覺能否訓(xùn)練出來？如果可以，超能力會(huì)持續(xù)多久？

英國科學(xué)家就曾嘗試過“訓(xùn)練”嗅覺。他們招募了兩百多名志愿者，借助一款定制的氣味散發(fā)設(shè)備，讓他們按要求嗅聞不同濃度的氣味。設(shè)備能散發(fā)8個(gè)濃度級(jí)別的苯乙醇?xì)馕叮倒鍤馕叮┗蜩裼途珰馕叮ū『蓺馕叮?，從幾乎無法覺察的最低級(jí)到極度濃烈的最高級(jí)。[18]

每個(gè)人都要先接受一次嗅探測(cè)試，測(cè)出自己所能聞到的最低濃度級(jí)別。將所有人的測(cè)試結(jié)果一平均，就得到了“普通人能嗅到的最低濃度閾值”。

如果有人能嗅到比平均閾值還低3個(gè)級(jí)別的濃度，這意味著他是嗅覺過敏者。

在后續(xù)單次測(cè)試中，2%的參與者脫穎而出，展現(xiàn)了超強(qiáng)嗅覺。另有10%的人在每周一次、持續(xù)10周的重復(fù)測(cè)試期間，短暫擁有過超級(jí)嗅覺，但之后很快回歸常態(tài)。

有理由相信，后天訓(xùn)練可以帶來超常嗅覺。那些專業(yè)精湛的侍酒師和調(diào)香師，不正是依靠訓(xùn)練而能深入風(fēng)味最微妙之處嗎？事實(shí)上，嗅覺喪失者通過訓(xùn)練恢復(fù)嗅覺的案例并不罕見。[19]因此，刻意訓(xùn)練或許也能培養(yǎng)出米爾恩那樣可以診斷某些疾病的獨(dú)特本領(lǐng)。

參考文獻(xiàn)

[1] https://www.theguardian.com/world/2021/may/24/faster-than-pcr-test-dogs-detect-covid-coronavirus-london-bmj

[2] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0268382#sec014

[3] https://www.nature.com/articles/d41586-022-01629-8

[4] https://www.bbc.com/news/uk-scotland-62795737

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7908024/

[6] https://www.smithsonianmag.com/smart-news/woman-who-can-smell-parkinsons-helps-develop-a-skin-swab-diagnostic-test-180980741/

[7] https://www.bbc.com/news/uk-scotland-47627179

[8] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6487537/

[9] https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/tag/rem-sleep-behavior-disorder/

[10] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.03.01.530578v1.full

[11] https://www.the-scientist.com/news-opinion/disease-scent-signatures-disclose-what-the-nose-knows-71161

[12] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4412513/

[13] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ejp.1272

[14] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25480730/

[15] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3915141/

[16] https://link.springer.com/article/10.1007/s11682-018-0008-9

[17] https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1359105313481080

[18] https://www.cambridge.org/core/journals/journal-of-laryngology-and-otology/article/abs/superosmic phenomenon/4D0D83E5A49D994EC6E3C6FD19AC17AE

[19] https://www.fifthsense.org.uk/stories/

本文受科普中國·星空計(jì)劃項(xiàng)目扶持

出品：中國科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

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