版權(quán)歸原作者所有,如有侵權(quán),請(qǐng)聯(lián)系我們

撥慢人體衰老時(shí)鐘,MIT 利用 Chemprop 模型發(fā)現(xiàn)兼具藥效與安全性的細(xì)胞抗衰化合物

HyperAI超神經(jīng)
原創(chuàng)
人工智能說(shuō)明書,了解 AI 的功效和副作用。
收藏

內(nèi)容一覽:從光鮮亮麗的明星,到素裝淡裹的普通人,大家都會(huì)無(wú)可避免地老去,經(jīng)歷形容的變化與身體機(jī)能的退化。正因?yàn)榇耍藗円苍谂ふ已泳徦ダ系拿胤?。然而,現(xiàn)有的抗衰老藥物總伴有一些副作用。近期,在深度學(xué)習(xí)的幫助下,《Nature Aging》上發(fā)表的一篇研究成果篩選出了高效安全的抗衰老藥物,或許能讓我們距離「長(zhǎng)生不老」更進(jìn)一步。

關(guān)鍵詞:老化 計(jì)算模型 藥物遞送 機(jī)器學(xué)習(xí) 衰老

作者 | 雪菜

編輯 | 三羊

本文首發(fā)于 HyperAI 超神經(jīng)微信公眾平臺(tái)~

喬納森·斯威夫特曾說(shuō)「每個(gè)人都希望能夠長(zhǎng)壽,但沒(méi)有人喜歡自己變老」。然而,《Nature Medicine》上的一項(xiàng)研究顯示,在 34 歲、60 歲和 78 歲三個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn),人體內(nèi)有關(guān)衰老的疾病的基因表達(dá)會(huì)上調(diào),導(dǎo)致人體迅速衰老,即「斷崖式衰老」。這也就意味著,人體的衰老也許比我們認(rèn)為的來(lái)得更早更快。如何永葆青春,又一次成為了焦點(diǎn)話題。

近年來(lái),有實(shí)驗(yàn)表明,通過(guò)抗衰老藥物**清除生物體內(nèi)的衰老細(xì)胞 (Snc),可以改善由細(xì)胞衰老導(dǎo)致的病理生理性結(jié)果,**甚至延長(zhǎng)小鼠的壽命。然而,**這些藥物又存在一系列副作用,**包括減緩傷口愈合,導(dǎo)致肺部和血管周圍細(xì)胞纖維化等,其功效與安全性難以兩全。

為此,來(lái)自麻省理工學(xué)院 (MIT) 的 Felix Wong 等人,通過(guò)深度學(xué)習(xí)的方式,利用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),從數(shù)十萬(wàn)種化合物中篩選出了安全高效的抗衰老成分,并在小鼠上驗(yàn)證了其藥效與安全性。其研究成果于 2023 年 5 月發(fā)表在《Nature Aging》上,標(biāo)題為「Discovering small-molecule senolytics with deep neural networks」。

研究成果已發(fā)表于《Nature Aging》期刊

論文地址:

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00415-z

實(shí)驗(yàn)概述

研究者們首先從現(xiàn)有的部分藥物中篩選出了具有抗衰老功效的藥物,作為深度學(xué)習(xí)的訓(xùn)練數(shù)據(jù),并提出了衡量其藥效和安全性的指標(biāo)。隨后,基于 Chemprop 模型(一種消息傳播圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型),他們篩選出了高效安全的抗衰老藥物。進(jìn)一步篩選后,得到 3 種化合物,并圍繞抗衰老特性和生物安全性,與傳統(tǒng)的抗衰老藥物進(jìn)行了對(duì)比驗(yàn)證。

數(shù)據(jù)集

本研究數(shù)據(jù)集包括兩部分:Broad 研究所藥物再利用中心收錄的 5819 種藥物,及 Broad 研究所收錄的 799140 種化合物。

實(shí)驗(yàn)過(guò)程

本實(shí)驗(yàn)主要包括 3 個(gè)步驟:

1、從美國(guó) FDA 審批通過(guò)以及正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的 2352 種藥物中,篩選出有抗衰老功效的藥物,作為模型的訓(xùn)練集;

2、通過(guò) Chemprop 模型篩選抗衰老藥物。

3、將篩選出的 3 種代表化合物,與傳統(tǒng)的抗衰老藥物 ABT-737 進(jìn)行對(duì)比,驗(yàn)證其抗衰老特性及生物安全性。

篩選過(guò)程

抗衰老藥物需要滿足以下 3 個(gè)指標(biāo):

1、藥物處理后正常細(xì)胞的相對(duì)活性> 0.7

2、衰老細(xì)胞的相對(duì)活性< 0.5

3、衰老細(xì)胞與正常細(xì)胞的活性之比< 0.7

基于這 3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn),研究者首先從 FDA 審批通過(guò)的和正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物中,篩選出了 45 種具有抗衰老特性的藥物,作為 Chemprop 模型訓(xùn)練集。

Chemprop 模型展現(xiàn)出了極高的藥物選擇性,其精確率-召回率曲線 (PR 曲線) 下的面積 (AUC) 為 0.24,較隨機(jī)模型 (0.019) 有了顯著提高,較隨機(jī)森林模型 (0.15) 也有提高。

圖 1:Chemprop 模型訓(xùn)練中的 PR 曲線

藍(lán)線為 Chemprop 模型的結(jié)果,黑線為人工篩選的結(jié)果

95% 置信度區(qū)間:0.138-0.339

鑒于 Chemprop 模型出色的表現(xiàn),科研人員利用 Chemprop 對(duì)數(shù)據(jù)集中的化合物進(jìn)行了篩選。其中,Broad 研究所的藥物再利用中心收錄的藥物中,有 284 種預(yù)測(cè)值高于 0.1;Broad 研究所收錄的化合物中,**有 2537 種化合物預(yù)測(cè)值 (PS) 高于 0.4,還有 3838 種藥物預(yù)測(cè)值極低,**為無(wú)抗衰老特性的藥物。


圖 2:Chemprop 的抗衰老化合物篩選結(jié)果

綠色:藥物再利用中心中,可能具有抗衰老特性的藥物 (PS>0.1);

黑色:Broad 研究所收錄的,可能具有抗衰老特性的化合物 (PS>0.4);

黃色:后期驗(yàn)證確有抗衰老特性的化合物;

紫色:預(yù)測(cè)沒(méi)有抗衰老特性的化合物;

紅色:訓(xùn)練數(shù)據(jù)中有抗衰老特性的化合物;

藍(lán)色:訓(xùn)練數(shù)據(jù)中沒(méi)有抗衰老特性的化合物。

**基于化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥代動(dòng)力學(xué)特性,對(duì)這些化合物進(jìn)行進(jìn)一步的篩選。**首先,泛篩選干擾化合物 (PAINS) 和不利于藥代動(dòng)力的化學(xué)物被去除。隨后,他們挑選了 216 種谷本系數(shù) (Tanimoto similarity) 小于 0.5 的化合物,與已知的抗衰老藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)上的區(qū)分。同時(shí),他們還選出了 50 種沒(méi)有抗衰老特性的藥物,作為負(fù)對(duì)照。最后,研究者通過(guò)化學(xué)手段,驗(yàn)證了這 266 種化合物的抗衰老特性。

216 種得分較高的化合物中,有 25 種在實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出了抗衰老特性。**Chemprop 模型的正預(yù)測(cè)率為 11.6%,高于人工篩選的 1.9%。**而 50 個(gè)負(fù)對(duì)照化合物均沒(méi)有抗衰老特性,說(shuō)明 Chemprop 模型在負(fù)預(yù)測(cè)中表現(xiàn)優(yōu)異。

圖 3:Chemprop 的預(yù)測(cè)正確率

對(duì)比驗(yàn)證

在得到目標(biāo)化合物后,研究者們將其與現(xiàn)有的抗衰老藥物進(jìn)行了對(duì)比。首先用依托泊苷 (Etoposide) 處理過(guò)的人肺成纖維細(xì)胞 (IMR-90) 構(gòu)建了衰老細(xì)胞模型,隨后用篩選出的 BRD-K20733377,BRD-K56819078 及 BRD-K44839765 分別對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理,并與傳統(tǒng)的 ABT-737 藥物進(jìn)行對(duì)比。

結(jié)果中我們可以看到,**圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)篩選出的化合物對(duì)衰老細(xì)胞有著良好的清除效果,同時(shí)沒(méi)有影響到正常細(xì)胞的生長(zhǎng),有著較強(qiáng)的選擇性。**相反,ABT-737 在清除衰老細(xì)胞的同時(shí),也殺死了一部分正常細(xì)胞,副作用較強(qiáng)。

圖 4:篩選出的化合物與傳統(tǒng)藥物的藥效對(duì)比

灰色:對(duì)照組的正常細(xì)胞;

藍(lán)色:依托泊苷處理后得到的衰老細(xì)胞

隨后,研究者用傳代初期和傳代晚期的 IMR-90 細(xì)胞進(jìn)行了復(fù)制性衰老實(shí)驗(yàn),得到了相似的結(jié)果。進(jìn)一步的,他們進(jìn)行了溶血實(shí)驗(yàn),以測(cè)試這些藥物的生物毒性。結(jié)果顯示,即使藥物劑量達(dá)到正常用量的 10 倍 (100 μM),血液中也幾乎沒(méi)有檢測(cè)出因紅細(xì)胞死亡釋放出的血紅蛋白,證明了其生物安全性。

基于上述結(jié)果,研究者用細(xì)胞選擇性最強(qiáng)的 BRD-K56819078 在 C57BL/6J 小鼠身上進(jìn)行了活體實(shí)驗(yàn)。藥物注射 14 天后,取小鼠的腎臟細(xì)胞,觀察其衰老相關(guān)的 β-半乳糖苷酶 (SA-β-gal) 的含量及相關(guān) mRNA 的表達(dá)。

圖 5:篩選出的化合物與傳統(tǒng)藥物的溶血實(shí)驗(yàn)

細(xì)胞破膜劑 Triton X-100 作為對(duì)照組

結(jié)果顯示,SA-β-gal 的含量和 mRNA 的表達(dá)量都有下調(diào),說(shuō)明 BRD-K56819078 有效地清除了小鼠體內(nèi)的衰老細(xì)胞。在經(jīng)歷層層篩選后,Chemprop 模型最終得到了高效安全的抗衰老藥物。

圖 6:小鼠腎臟細(xì)胞的衰老指標(biāo),灰色為對(duì)照組,紅色為實(shí)驗(yàn)組

a:SA-β-gal 含量;

b:衰老相關(guān) mRNA 的表達(dá)量

Chemprop 模型:藥物開發(fā)好幫手

Chemprop 模型是一種基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (GNN) 的深度學(xué)習(xí)模型。它具有 5 層,1600 個(gè)隱藏維度,較普通 GNN 模型更為復(fù)雜。

基于下列特征,每個(gè)原子和化學(xué)鍵在 Chemprop 中生成了特征向量:

1、原子數(shù)、每個(gè)原子的鍵合數(shù)、形式電荷、手性、與氫原子鍵合數(shù)、雜化、芳香性及原子質(zhì)量等原子特征;

2、鍵型(單鍵、雙鍵、三鍵或是芳香環(huán)等)、共軛性、是否成環(huán)及三維特性等化學(xué)鍵特征。

圖 7:Chemprop 的主要框架

**Chemprop 模型利用消息傳播卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)化合物的特征進(jìn)行分析。**通過(guò)將相鄰鍵的消息進(jìn)行累加,隨后將其與總鍵和進(jìn)行對(duì)比,最后利用具有非線性激活函數(shù)的單個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)層對(duì)其進(jìn)行處理,我們就可以得到一個(gè)化學(xué)鍵的消息。在進(jìn)行固定數(shù)量的消息傳遞后,整個(gè)分子的消息被累加,得到代表這個(gè)分子的消息值。將這一值輸入到前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)后,Chemprop 模型將輸出一個(gè)與化合物活性相關(guān)的預(yù)測(cè)值。

**目前,Chemprop 模型已被廣泛運(yùn)用于預(yù)測(cè)化合物的藥物活性及篩選和開發(fā)新藥。**2020 年,MIT 通過(guò) Chemprop 從超過(guò) 1.07 億個(gè)分子中篩選出了 8 種與現(xiàn)有抗生素結(jié)構(gòu)不同的抗菌藥物,并找到了在小鼠體內(nèi)展現(xiàn)出廣譜抗菌活性的藥物分子 Halicin。2022 年,首都醫(yī)科大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)利用 Chemprop 篩選出了一種可能的組織蛋白酶 L 抑制劑,為殺死新冠病毒提供了新靶點(diǎn)。

參考鏈接:

[1]https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2023-3zcfl

[2]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30102-1

[3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9110316/

本文首發(fā)于 HyperAI 超神經(jīng)微信公眾平臺(tái)~