顛覆認(rèn)知！預(yù)防老年癡呆，可能只需要一針疫苗？！

隨著人口老齡化進(jìn)程的加速，老齡化疾病預(yù)計在未來也將占用大量的醫(yī)療資源。在眾多老齡化疾病中，阿爾茨海默病及其帶來的癡呆癥狀是全球關(guān)注的焦點。一方面，這種疾病會讓患者逐漸丟失記憶，生活無法自理，也給家人帶來極大的痛苦和負(fù)擔(dān)；另一方面，這種疾病長期面臨無藥可治的窘境，直到近些年才有所改善。

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最近，一篇名為《帶狀皰疹疫苗接種可預(yù)防部分癡呆病例的因果關(guān)系證據(jù)》（Causal evidence that herpes zoster vaccination prevents a proportion of dementia cases）的在線發(fā)表的預(yù)印本論文引起了互聯(lián)網(wǎng)上的廣泛討論。

這篇論文發(fā)現(xiàn)，一些接種常見帶狀皰疹疫苗的英國人，癡呆癥狀居然有所減少。需要指出的是，預(yù)印本尚未經(jīng)過同行評議，所以論文的研究方法是否靠譜，結(jié)論是否準(zhǔn)確還無定論。但這不妨礙我們一探究竟，了解這是怎么一回事。

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一種奇怪的蛋白

1906 年 11 月 3 日，德國病理學(xué)家艾洛斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）在一場學(xué)術(shù)會議上介紹了一個奇怪的病例。自 50 歲起，這名病例患者就出現(xiàn)了一系列精神癥狀，包括妄想、嗜睡、富有攻擊性。除此之外，她的記憶也在不斷丟失。

5 年后，該患者因病去世，為阿爾茨海默醫(yī)生留下了一顆被疾病摧殘后的大腦。解剖過后，阿爾茨海默醫(yī)生發(fā)現(xiàn)死者的大腦中充滿了異樣的 β-淀粉樣蛋白沉積斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)，一定程度上解釋了患者的癥狀。

示意圖：β-淀粉樣蛋白沉積斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)。圖庫版權(quán)圖片，轉(zhuǎn)載使用可能引發(fā)版權(quán)糾紛

報告在當(dāng)時沒有激起太大的波瀾，只留下了一個“阿爾茨海默病”的名稱，以紀(jì)念這位發(fā)現(xiàn)者。1915 年，阿爾茨海默本人去世。他不會想到，如今他的姓氏竟與一種嚴(yán)重的疾病劃上了等號。

長久以來，科學(xué)家們將這些 β-淀粉樣蛋白當(dāng)作疾病的原因，認(rèn)為是它們殺死了腦細(xì)胞，引起了一系列癥狀。因此他們也在不斷開發(fā)清除這種蛋白的藥物，以治療阿爾茨海默病。

不幸的是，過去幾十年里，耗費(fèi)大量資源開發(fā)出的新藥進(jìn)展一直不順。雖然這些藥物能有效清除大腦中 β-淀粉樣蛋白，卻對改善患者的認(rèn)知能力沒有幫助，因此臨床研究幾乎以 100% 失敗收場。

這些結(jié)果不禁讓科學(xué)家們重新審視阿爾茨海默病的病因——是不是從一開始，我們就搞錯了目標(biāo)？如果這些 β-淀粉樣蛋白不是阿爾茨海默病的原因，而只是發(fā)病后的一種癥狀呢？如果是這樣，那就能解釋為何針對 β-淀粉樣蛋白的藥物持續(xù)遭遇滑鐵盧。

02

微生物感染假說

在“β-淀粉樣蛋白假說”在臨床研究中連續(xù)折戟后，一些科學(xué)家指出了這項理論中的漏洞，比如很多腦中出現(xiàn) β-淀粉樣蛋白沉積的人，最終并沒有患上阿爾茨海默病。兩者的因果關(guān)系也顯得不再那么清晰。相反，“微生物感染假說”應(yīng)運(yùn)而生，想要填補(bǔ)邏輯鏈條上的空白。

這種假說認(rèn)為 β-淀粉樣蛋白是大腦微生物感染的后果——在感染微生物后，大腦會故意生產(chǎn)這些蛋白來消除感染。正常情況下，這些蛋白會隨著時間的流逝而消失。但隨著年齡的增長，或是因為一些基因突變，大腦清除 β-淀粉樣蛋白的能力會下降，導(dǎo)致蛋白發(fā)生沉積，這才引發(fā)大腦病變。

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2019 年，一篇論文在阿爾茨海默病患者的大腦里發(fā)現(xiàn)了許多導(dǎo)致牙周炎的細(xì)菌。研究人員們還發(fā)現(xiàn)被這種細(xì)菌感染的小鼠，大腦中的病變也會增多。這個發(fā)現(xiàn)看似支持“微生物感染假說”，但針對這個理論設(shè)計的藥物，在多年的開發(fā)后，同樣以失敗告終，未能證實這個假說的可靠性。

《自然》雜志在 2020 年也發(fā)表了一篇長文，對“微生物感染假說”的來龍去脈做了進(jìn)一步的討論，結(jié)論指出“微生物感染假說”或許能成為“β-淀粉樣蛋白假說”的一個補(bǔ)充，而非替代。而要真正理解阿爾茨海默病的病因，還需要進(jìn)一步理解 β-淀粉樣蛋白為何產(chǎn)生，以及它在大腦中的功能。

其實在最近幾年，一直有研究將微生物感染與阿爾茨海默病聯(lián)系到了一起，卻始終缺乏來自權(quán)威的證實。為此，一些科學(xué)家甚至懸賞 100 萬美元，獎勵任何能證明“病菌導(dǎo)致阿爾茨海默病”的人。

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這篇論文發(fā)現(xiàn)了什么？

在阿爾茨海默病的“微生物感染假說”中，皰疹病毒是重要嫌疑人之一。為了搞清這種病毒在癡呆癥中的作用，這篇論文的作者們設(shè)計了一個巧妙的實驗：在威爾士，人們自 2013 年 9 月 1 日起，可以接種一種叫做“康柏苗”（Zostavax）的帶狀皰疹疫苗。這種疫苗的接種對年齡有著嚴(yán)格的要求，只有不滿 80 歲（1933 年 9 月 2 日及之后出生）的人可以接種。即便只差 1 天，就算是 1933 年 9 月 1 日出生，都不能接種這款疫苗。

康柏苗疫苗，圖片來源：Wikimedia Commons

這種人為設(shè)置的“一刀切”標(biāo)準(zhǔn)為研究提供了便利。從生理上說，在 1933 年 9 月 2 日前一周出生的人，和后一周出生的人應(yīng)當(dāng)沒有任何其他區(qū)別。研究人員們隨后也確認(rèn)這兩組人群在醫(yī)療保險、其他疫苗接種情況等方面基本一致。因此是否接種過帶狀皰疹疫苗，就成為了他們之間最大的不同。

然后，他們就對帶狀皰疹疫苗的效果進(jìn)行了分析。首先分析的指標(biāo)是帶狀皰疹的新發(fā)病例數(shù)。如同預(yù)料中的那樣，接種疫苗的人群中，帶狀皰疹的發(fā)病數(shù)量明顯減少，側(cè)面支持了疫苗的有效性。隨后，他們開始分析起帶狀皰疹疫苗對癡呆癥的影響，之前從未有人做過類似的研究，而結(jié)果令他們震驚——在為期 7 年的隨訪期內(nèi)，接種疫苗組的癡呆癥診斷率和對照組（未接種疫苗）相比，竟能相對減少近 20%。

根據(jù)這個結(jié)果，研究人員們在論文中指出，帶狀皰疹病毒在癡呆癥的病因?qū)W中扮演了重要的角色。

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這項研究的意義

過去幾年，多款針對阿爾茨海默病的新藥獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。其中阿杜卡努單抗（Aducanumab，商品名 Aduhelm）的療效受人詬病，上市后甚至遭到了醫(yī)生們的抵制；而侖卡奈單抗（Lecanemab，商品名 Leqembi）的效果則得到了專家委員會的肯定，認(rèn)為它能明顯減緩認(rèn)知能力的衰退。這兩種藥物的作用機(jī)理都是清除β-淀粉樣蛋白沉積，背后對疾病的解釋還是傳統(tǒng)的“β-淀粉樣蛋白”理論。后者清晰的療效，也表明“β-淀粉樣蛋白假說”并未完全被拋棄。

而本研究的發(fā)現(xiàn)，則是在近年來的發(fā)現(xiàn)之下，再為“微生物感染假說”提供了一個支持性的證據(jù)，可以激勵科學(xué)家們在這個方向上做進(jìn)一步的探索。如果能得到更多證據(jù)的支持，或許未來就會有更多的制藥公司會進(jìn)行投入，開發(fā)新的藥物，加速攻克阿爾茨海默病。

當(dāng)然，這篇論文也有其他的一些局限：

首先，它沒有解釋帶狀皰疹疫苗為何能減少癡呆癥的發(fā)作。盡管這種疫苗看似能減少帶狀皰疹病毒感染，從而發(fā)揮功效，但這畢竟還只是一個猜測，沒有得到確認(rèn)。

其次，研究人員們也承認(rèn)，由于時間限制，他們最多只隨訪了 8 年，無法評估疫苗的長期效果。

再次，本研究的隨訪期間恰逢新冠疫情，不排除有相當(dāng)部分的患者因為疫情沒有得到及時的診斷，影響到了結(jié)果

最后，他們的研究也僅限于康柏苗一種疫苗，結(jié)果無法外推到所有的類似疫苗。

05

總結(jié)

總體來看，這項研究為熱門阿爾茨海默病的“微生物感染假說”提供了又一個證據(jù)，為未來的預(yù)防和治療提供了方向上的借鑒。但我們也要提醒各位讀者朋友，本研究的結(jié)果尚未得到確認(rèn)，不要簡單地認(rèn)為接種帶狀皰疹疫苗就可以預(yù)防阿爾茨海默病。關(guān)于阿爾茨海默病與微生物感染之間的聯(lián)系，未來我們也期待看到更多更有說服力的研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] Causal evidence that herpes zoster vaccination prevents a proportion of dementia cases

[2] The discovery of Alzheimer's disease

[3] Are infections seeding some cases of Alzheimer’s disease?

作者：葉拾 科普創(chuàng)作者

審核：劉皈陽 解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心主任藥師

責(zé)任編輯：崔瀛昊 丁崝