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人第20號(hào)染色體

人染色體
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人染色體

第二十章

20號(hào)染色體長(zhǎng)63.026Mb,編碼560個(gè)基因(信息參考:Ensembl GRCh37,release 109 - Feb 2023 ? EMBL-EBI),基因密度約為8.88,屬F組,近中著絲粒染色體。

20p12.2 有一JAG1基因,編碼的JAGGED1蛋白,JAGGED1蛋白的突變導(dǎo)致阿拉吉爾綜合征(Alagille綜合癥)。Alagille綜合征又名肝動(dòng)脈-肝臟發(fā)育不良,患者具有前額突出,眼球深陷伴眼距中度增寬、尖下頜、鞍型鼻、并鼻前端肥大等表型特征,肝內(nèi)膽汁淤積、周身皮膚瘙癢、心臟雜音、外周肺動(dòng)脈狹窄、蝶形椎骨、腎臟異常等為本病的主要特征,屬常染色體顯性遺傳性(AR)疾病,發(fā)病率為1/70000。97%以上的患者是由JAGGED1基因突變或缺失所致,小于1%的患者是由Notch2基因突變所致。該綜合癥由Daniel Alagille等在1969年首次報(bào)道。

常染色體顯性遺傳性(AR)的Alagille綜合征,按1/70000發(fā)病計(jì)算,人群中攜帶者的頻率約為0.76%,沒有血緣關(guān)系的婚配,后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)極低,但是姑表或姨表婚配,該病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加近8.3倍!

位于20q13.12的ADA 基因編碼一種酶:腺苷脫氨酶,該酶在嘌呤分解代謝途徑中催化腺苷水解為肌苷。ADA基因的各種突變可導(dǎo)致免疫功能缺陷:腺苷脫氨酶-嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病(ADA-SCID)。腺苷脫氨酶缺乏,細(xì)胞內(nèi)脫氧腺苷會(huì)大量積累,然后導(dǎo)致淋巴細(xì)胞中毒死亡,T、B和NK淋巴細(xì)胞減少,因此缺乏體液和細(xì)胞免疫。本病患者自出生后不久即容易反復(fù)出現(xiàn)各種細(xì)菌性、霉菌性、病毒性或原蟲性感染癥狀,即使是極其輕微的感染也不能抵御,只適合生活在無菌罩里,故有氣泡孩子的稱呼。盡管經(jīng)常被迫待在密閉的環(huán)境里,但仍然不可避免會(huì)被感染,患兒一般活不到成年。

1990年,ADA -SCID已被蛋白質(zhì)療法(注射PEG-ADA)攻克了,但是它要求每月一次在臀部肌肉注射,既繁瑣、價(jià)格又昂貴,并且終生需維持治療?;虔煼梢杂谜;蛞淮涡蕴娲毕莸幕騺碇斡摬?,一勞永逸地解決問題。

同年9月14日,美國(guó)醫(yī)學(xué)家W?F?安德森等人對(duì)一位名叫亞香提?德希瓦(Ashanthi DeSilva)、患ADA缺乏癥的4歲女孩進(jìn)行了基因治療,它是世界上第一個(gè)基因治療成功的范例。女孩由于20q13.12的 ADA 基因有缺陷,自身不能生產(chǎn)ADA,先天性免疫功能不全,只能生活在無菌的隔離倉(cāng)里。他們將這個(gè)女孩自己的外周血T淋巴細(xì)胞取出,進(jìn)行體外培養(yǎng),然后用逆轉(zhuǎn)錄病毒做載體,裝載正常ADA基因,并導(dǎo)入她的T淋巴細(xì)胞,當(dāng)正常ADA基因重組到她的T淋巴細(xì)胞后,再將這種含有正常ADA基因的T淋巴細(xì)胞回輸?shù)剿w內(nèi)(見圖20-2),這就是當(dāng)時(shí)并不完美但令人興奮的基因治療(Gene Therapy)過程。

成功是立竿見影的!治療結(jié)束后檢測(cè)發(fā)現(xiàn),她的免疫力雖未回復(fù)至正常水平,但她的白細(xì)胞數(shù)目增加了兩倍,她的免疫球蛋白數(shù)目大大提高,她的身體開始制造正常人四分之一的ADA蛋白。不能說完全是基因療法使她痊愈到能合成正常人四分之一的ADA蛋白,因?yàn)榛蛑委熐八恢痹诮邮躊EG-ADA注射。但是,基因療法的確見效了。面對(duì)一些微小感染,亞香提已不再恐懼。起初,輸回的白細(xì)胞并不能一勞永逸改善她的免疫力,第一年她共接受了7次治療,同時(shí)也接受酶治療;第二年四次。在摸索治療的路上治療頻率越來越少。經(jīng)過了3年的基因治療,患者體內(nèi)50%的T淋巴細(xì)胞出現(xiàn)了新的ADA基因,并合成了腺苷酸脫氨酶,患者的免疫功能也得到了很好的修復(fù),過上了正常人的生活。三十多年過去了,當(dāng)年身患絕癥的小女孩經(jīng)歷了求學(xué)、工作、結(jié)婚生子,已經(jīng)健康的活到了35歲,成為了一名新聞?dòng)浾?、作家,過上了正常人一樣的生活。

自1990年亞香提?德希瓦(Ashanthi DeSilva)成為世界上第一個(gè)基因治療成功的典范后,世界范圍內(nèi)有超過2000例基因療法的臨床實(shí)驗(yàn)陸續(xù)開展。然而,1999年9月17日,18歲的亞利桑那男孩Jesse Gelsinger在美國(guó)賓州大學(xué)參加一項(xiàng)基因治療的臨床試驗(yàn)時(shí)不幸去世。這是基因治療誕生近十年以來第一例死亡病例,受到了全世界的關(guān)注,隨后, 2003年一份來自倫敦和巴黎的報(bào)告聲稱,有五名接受基因治療的兒童被發(fā)現(xiàn)患上了白血病。接連的打擊讓基因療法的熱潮迅速冷靜下來?;虔煼ㄊ侵委熯z傳病的最根本的方法,方向明確!前途光明!道路曲折!值得欣慰的是:今天基因治療已為大眾普遍接受。

待續(xù)