從最初眾所周知的常用抗瘧藥,到頗有希望的抗新冠病毒明星藥物,在疫情期間,羥氯喹的臨床研究經(jīng)歷了總統(tǒng)帶貨、數(shù)據(jù)造假、臨床試驗(yàn)中止又重新開始……等等揪心的波折。這些波折,多少與數(shù)據(jù)有關(guān),多少與科學(xué)以外的東西有關(guān)?
撰文 | 姬智
2020年6月4日,《柳葉刀》前不久發(fā)表的針對(duì)羥氯喹的重磅研究論文被撤稿,理由是無(wú)法提供原始病例數(shù)據(jù)。各大媒體驚曝?cái)?shù)據(jù)提供者Surgisphere公司很有可能涉嫌偽造數(shù)據(jù)。而WHO的羥氯喹臨床試驗(yàn)在五月末被叫停,又在一周后重啟,羥氯喹再次被推上風(fēng)口浪尖。
2020年羥氯喹臨床研究大事件
老藥新用:羥氯喹(HCQ)重放異彩目前眾多進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的明星藥物中,很大一部分是在研的創(chuàng)新型藥物,例如大名鼎鼎的瑞德西韋。而羥氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)并非是未上市的新藥,相反,它的歷史十分悠久。氯喹是早期用于抗瘧的傳統(tǒng)藥物,羥氯喹是其改良版本。它在氯喹結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,使用羥乙基替代了一個(gè)乙基,其治療效果與氯喹類似,但毒副作用卻顯著減少。
圖1 氯喹與羥氯喹的分子結(jié)構(gòu)
1955 年,美國(guó)批準(zhǔn)了羥氯喹的醫(yī)療用途[1],將其列入世界衛(wèi)生組織的基本藥物清單。羥氯喹成為醫(yī)療體系中最安全、最有效的藥物,2007至2017 年間,它一直穩(wěn)居美國(guó)最常用處方藥排名前200,年均處方量超過(guò) 500 萬(wàn)張[2]。
雖說(shuō)羥氯喹屬于抗瘧疾藥,但它同時(shí)也可以治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病,近年來(lái),隨著人們對(duì)其作用機(jī)制的了解愈發(fā)深入,越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道羥氯喹有新的治療用途:它可以抗炎,是系統(tǒng)性血管炎的潛在藥物[3];與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物聯(lián)用,能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)多種藥物的敏感性[4]。
羥氯喹的抗病毒潛力也不是近期才發(fā)現(xiàn)的。早在新冠疫情暴發(fā)之前,科研人員就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了氯喹系藥物潛在的抗病毒性質(zhì)。在體外實(shí)驗(yàn)中,羥氯喹被發(fā)現(xiàn)可以有效抑制HIV活性[5],因此2012年就已經(jīng)有科研人員測(cè)試過(guò)羥氯喹治療HIV病人的潛力[6]。
撲朔迷離的新冠之旅? 早期小型臨床試驗(yàn)帶來(lái)振奮人心的結(jié)果
https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_6040864
新冠疫情暴發(fā)之后,羥氯喹最早在中國(guó)的一些小型臨床實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出效果。2020年2月18日,澎湃新聞發(fā)表了一篇題為《武大人民醫(yī)院小范圍臨床試驗(yàn):羥氯喹治療新冠肺炎有短期療效》的報(bào)道。報(bào)道稱,武大人民醫(yī)院皮膚科經(jīng)治的80例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者無(wú)一感染新冠,考慮可能是羥氯喹的效果,因此研究組開展了羥氯喹治療新冠病毒肺炎患者的臨床試驗(yàn)。報(bào)道指出,截至2月17日,該院“羥氯喹+基礎(chǔ)治療組 (阿奇霉素) ”入組20例新冠肺炎患者,使用羥氯喹治療后,患者在1~2天臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。然而,這項(xiàng)研究的病例較少,并不能確證羥氯喹的治療作用,不過(guò)這讓大家對(duì)羥氯喹的后續(xù)研究充滿了期待。
3月18日,WHO宣布開展多項(xiàng)大型國(guó)際合作的臨床試驗(yàn),名為“團(tuán)結(jié)”,旨在尋找有效治療Covid-2019的方法。其中也包括對(duì)羥氯喹的臨床研究。[7]
圖2 法國(guó)研究人員的結(jié)果發(fā)表于《國(guó)際抗菌雜志》
隨后,法國(guó)研究人員也開展了人數(shù)規(guī)模相似的臨床實(shí)驗(yàn),42名符合標(biāo)準(zhǔn)的患者被納入實(shí)驗(yàn),其中26名作為實(shí)驗(yàn)組使用羥氯喹治療,16名作為對(duì)照組。結(jié)果表明,與對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組病人的病毒載量顯著減少(圖3)。這表明羥氯喹可以有效抵抗新冠病毒 (SARS-CoV-2) 感染,特別是與抗生素阿奇霉素(azithromycin)聯(lián)用時(shí),效果更好。這一結(jié)果于3月20日發(fā)表于《國(guó)際抗菌雜志》(International Journal of Antimicrobial Agents)[8]。雖然研究結(jié)果振奮人心,但試驗(yàn)規(guī)模實(shí)在是太小,并不足以證明羥氯喹對(duì)大眾的有效性。
圖3 法國(guó)的小型臨床實(shí)驗(yàn)表明羥氯喹的治療效果
? 特朗普成為帶貨之王
法國(guó)的這篇論文上線之后,3 月 21 日,美國(guó)總統(tǒng)特朗普在推特發(fā)文,推薦使用“羥氯喹+阿奇霉素”療法,認(rèn)為它可以有效抑制新冠病毒,他甚至將羥氯喹冠名為“來(lái)自上帝的禮物”。特朗普在推文中表示這是FDA的建議,但當(dāng)晚就遭到FDA 的官方否認(rèn),F(xiàn)DA表示,對(duì)此應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。
在特朗普不遺余力的宣傳下,美國(guó)市場(chǎng)上的羥氯喹被搶購(gòu)一空,其他國(guó)家的羥氯喹也迅速告急。盡管在此期間,醫(yī)學(xué)界對(duì)羥氯喹的實(shí)驗(yàn)研究從未停止,也不乏負(fù)面結(jié)果顯示羥氯喹不僅沒(méi)有預(yù)防作用,甚至?xí)?lái)致命的副作用。
總統(tǒng)帶貨的后果是民眾的盲目跟風(fēng)。美國(guó)亞利桑那州鳳凰城的一對(duì)60多歲的夫妻,聽聞Trump在3月21日新聞發(fā)布會(huì)上說(shuō)羥基氯喹對(duì)新冠肺炎 (COVID-19) 很有效,于是決定吃一些來(lái)預(yù)防感染。但是他們吃的不是藥物本身,而是通常用于清潔魚缸的添加劑,這個(gè)添加劑含有的是氯喹的另一種化學(xué)形式:磷酸氯喹 (chloroquine phosphate)。吃完以后30分鐘,這對(duì)夫妻就感到很不舒服,送醫(yī)后丈夫死亡,妻子病危。(見《新藥研發(fā)專家的抗疫日記:愿臨床數(shù)據(jù)不再引發(fā)悲劇 | 117三人行》)
在臨床證據(jù)不足的情況下,特朗普力推羥氯喹引發(fā)了洶涌的輿論。雖然此后有研究結(jié)果表明羥氯喹在防治Covid-19方面的作用是“陰性”(negative)的,但特朗普并未放棄他的帶貨行徑。5月18日,特朗普向大眾透露,因?yàn)榘讓m的工作人員感染了新冠病毒,在醫(yī)生的建議下,自己已經(jīng)定期服用羥氯喹以及鋅補(bǔ)充劑預(yù)防新型冠狀病毒(圖5)。
圖5 白宮備忘:特朗普與白宮工作人員定期服用羥氯喹以及鋅補(bǔ)充劑預(yù)防新型冠狀病毒
? 兩大頂刊發(fā)布:羥氯喹“無(wú)效”,甚至危險(xiǎn)
2020年5月1日,NEJM(《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》)在線發(fā)表了一項(xiàng)重要的回顧性研究“Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19”(圖6),這項(xiàng)研究并不是一個(gè)專門針對(duì)羥氯喹隨機(jī)雙盲的臨床實(shí)驗(yàn),而是通過(guò)回顧在之前的治療過(guò)程中感染新冠病毒的患者,計(jì)算羥氯喹的使用與病人氣管插管及病死率的關(guān)系,以此來(lái)評(píng)估羥氯喹治療COVID-19的臨床療效。這項(xiàng)回顧性研究包括1376名COVID-19患者,應(yīng)用Cox回歸分析。
研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用羥氯喹并不增加或降低患者最終的插管率和病死率,從側(cè)面說(shuō)明了羥氯喹并無(wú)明確臨床療效[9]。很可惜的是,該研究并不是患者隨機(jī)分組的嚴(yán)格雙盲實(shí)驗(yàn),測(cè)試組和對(duì)照組之間的最大的區(qū)別只是是否服用羥氯喹,而患者之間可能存在許多差異都會(huì)影響療效,卻未被納入研究。因此,這項(xiàng)回顧性研究的結(jié)論還需要進(jìn)一步隨機(jī)雙盲試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。
圖6 .NEJM發(fā)表的回顧性研究
NEJM發(fā)表的回顧性研究結(jié)果給人們的希望潑上了一瓢冷水,但更糟的還在后頭:5月22日,《柳葉刀》發(fā)表了一篇引起轟動(dòng)的研究[10],發(fā)現(xiàn)羥氯喹可能與Covid-19患者的較高死亡率和心臟疾病發(fā)生率增加有關(guān)(圖7)。這項(xiàng)研究分析了近96,000例Covid-19患者數(shù)據(jù),這些患者僅接受了羥氯喹治療,或僅接受了羥氯喹+抗生素聯(lián)用治療。分析表明,無(wú)論是單獨(dú)使用羥氯喹,還是與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一起使用,患者的病死率都較高,而且心律失常的發(fā)生頻率增加。
《柳葉刀》這篇“羥氯喹可能加劇新冠患者病亡風(fēng)險(xiǎn)”的文章引起了全球關(guān)注。出于對(duì)羥氯喹不良結(jié)果的擔(dān)憂,5月25日,WHO宣布暫停羥氯喹作為潛在治療新型冠狀病毒的臨床試驗(yàn)。“團(tuán)結(jié)”試驗(yàn)的執(zhí)行小組決定在試驗(yàn)中暫停使用羥氯喹類藥物,同時(shí)對(duì)安全數(shù)據(jù)進(jìn)行審查。
圖7 柳葉刀發(fā)表的大型同行評(píng)議研究
? 反轉(zhuǎn):大型研究數(shù)據(jù)被曝作假
《柳葉刀》 發(fā)表的研究引發(fā)了科學(xué)界的諸多爭(zhēng)議,其數(shù)據(jù)來(lái)源也備受質(zhì)疑。面對(duì)第三方獨(dú)立審核,因無(wú)法提供原始病例數(shù)據(jù),2020年6月4日,這篇文章的3名作者(作者共4人)要求撤回他們的研究(圖7)。
據(jù)英國(guó)《衛(wèi)報(bào)》的調(diào)查,這項(xiàng)研究所采用的96,000例Covid-19患者數(shù)據(jù)均來(lái)源于一家名不見經(jīng)傳的健康數(shù)據(jù)分析公司Surgiphere,而該公司總裁Sapan Desai正是論文的署名作者之——那位唯一沒(méi)有要求撤稿的作者。Surgiphere公司號(hào)稱運(yùn)行著世界上最大和最快的醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù),而衛(wèi)報(bào)的調(diào)查卻表明這家公司的正式員工幾乎沒(méi)有科研背景,其中一個(gè)員工是科幻作家,另一個(gè)是成人模特,總裁Sapan Desai還卷入了三項(xiàng)醫(yī)療事故訴訟[11]。
就在《柳葉刀》這篇論文上線的幾天后,《澳大利亞衛(wèi)報(bào)》就挖出了文中關(guān)于澳大利亞數(shù)據(jù)的明顯錯(cuò)誤。論文稱,研究人員從來(lái)自Surgisphere數(shù)據(jù)庫(kù)的5家澳大利亞醫(yī)院采集了數(shù)據(jù),截止至4月21日,共采集了600名澳大利亞Covid-19患者和73名澳大利亞死者。而來(lái)自約翰·霍普金斯大學(xué)的數(shù)據(jù)顯示,截止到那一天,澳大利亞僅記錄了67例Covid-19死亡,直到4月23日,這個(gè)數(shù)字才上升到73。
Desai解釋說(shuō),Surgisphere庫(kù)中的澳大利亞數(shù)據(jù)意外囊括了一家亞洲醫(yī)院,導(dǎo)致了錯(cuò)誤病例數(shù)字的出現(xiàn)。繼《澳大利亞衛(wèi)報(bào)》的報(bào)道之后,《柳葉刀》發(fā)表了與澳大利亞調(diào)查結(jié)果相關(guān)的一小段撤稿,這是迄今為止對(duì)這項(xiàng)研究的唯一修正。
此后,《衛(wèi)報(bào)》聯(lián)系了墨爾本的5家醫(yī)院和悉尼的2家醫(yī)院——沒(méi)有這些醫(yī)院的合作,Surgisphere數(shù)據(jù)庫(kù)中的澳大利亞數(shù)據(jù)就達(dá)不到那么多。然而,這7家醫(yī)院都否認(rèn)與Surgisphere公司的數(shù)據(jù)庫(kù)有任何關(guān)聯(lián),并表示他們從未聽說(shuō)過(guò)Surgisphere。Desai對(duì)此沒(méi)有做出回應(yīng)。
? WHO宣布將重新啟動(dòng)羥氯喹全球試驗(yàn)
6月3日,世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞表示,在評(píng)估目前收集的羥氯喹試驗(yàn)病亡率數(shù)據(jù)后,“團(tuán)結(jié)試驗(yàn)” 數(shù)據(jù)安全和監(jiān)控委員會(huì)建議:無(wú)需修改試驗(yàn)方案,繼續(xù)進(jìn)行羥氯喹的治療試驗(yàn)。此前,其數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)發(fā)現(xiàn),服用羥氯喹的新冠患者死亡風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有增加。
牛津大學(xué)納菲爾德醫(yī)學(xué)院(Nuffield Department of Medicine, University of Oxford)新興傳染病和全球衛(wèi)生教授Peter Horby說(shuō):“(我們)應(yīng)當(dāng)認(rèn)真反思在新冠流行期間,編輯和同行審查的質(zhì)量是否能保證??茖W(xué)出版首先必須是嚴(yán)謹(jǐn)和誠(chéng)實(shí)的。緊急情況比以往任何時(shí)候都更需要這些價(jià)值觀。"
? 新研究揭示羥氯喹沒(méi)有預(yù)防感染的效果
同樣也是6月3日, NEJM發(fā)表了一項(xiàng)最新研究,表明羥氯喹沒(méi)有暴露后預(yù)防新冠感染的作用[12]。
圖8. NEJM發(fā)布的最新研究
這是在美國(guó)和加拿大部分地區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn),志愿者網(wǎng)上報(bào)名,接受在線跟蹤調(diào)查,最終選取的參與者都曾有暴露于新冠病毒環(huán)境的經(jīng)歷。對(duì)參與者隨機(jī)分配服用安慰劑或羥氯喹,連續(xù)追蹤14天,并通過(guò)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試確認(rèn)參與者最終是否感染Covid-19,以此來(lái)驗(yàn)證羥氯喹是否有預(yù)防感染的作用。
該研究共有821名參與者,其中87.6%的參與者 (719人) 曾有與Covid-19確診患者高風(fēng)險(xiǎn)接觸史。追蹤結(jié)果表明,羥氯喹與安慰劑兩組的患者最終的確診率沒(méi)有顯著差異,羥基氯喹的副作用比安慰劑更常見 (40.1%比16.8%) ,但沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)告。結(jié)果表明,高風(fēng)險(xiǎn)或中度風(fēng)險(xiǎn)暴露后4天內(nèi)開始使用高劑量的羥氯喹并不能預(yù)防與Covid-19相關(guān)的疾病。
圖9 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的結(jié)果高劑量的羥氯喹并不能預(yù)防與Covid-19相關(guān)的疾病
回歸科學(xué),保持質(zhì)疑Surgisphere公司涉嫌偽造數(shù)據(jù)的黑料曝出后,科學(xué)界一片嘩然。美國(guó)BOHEMIA項(xiàng)目的首席科學(xué)官、伊維菌素研究者卡洛斯·查庫(kù)爾博士(Dr. Carlos Chaccour)在接受《衛(wèi)報(bào)》采訪時(shí)說(shuō)[13]:
“圍繞著羥氯喹出現(xiàn)了政治上的嚴(yán)重兩極分化,決策中摻雜著過(guò)多的政治因素。有些人捍衛(wèi)羥氯喹,因?yàn)樗麄儞碜o(hù)特朗普;有些人討厭特朗普,所以他們抵制羥氯喹。但羥氯喹的研究應(yīng)該只和數(shù)據(jù)有關(guān),和觀點(diǎn)無(wú)關(guān),和政治更無(wú)關(guān)。這個(gè)世界瘋了?!?/p>
This should be about data, not opinions, and absolutely not about politics. The world had gone crazy.
by Dr. Carlos Chaccour
人類與新冠病毒仍然在進(jìn)行持久的斗爭(zhēng)。從現(xiàn)有研究來(lái)看,羥氯喹無(wú)論是作為預(yù)防藥物還是治療藥物,其有效性與安全性都需要進(jìn)一步考察。除了上文提到的接觸病毒后用羥氯喹預(yù)防感染的試驗(yàn),還有更多其他隨機(jī)雙盲試驗(yàn)正在進(jìn)行中,或者已經(jīng)在數(shù)據(jù)分析中,來(lái)看羥氯喹對(duì)Covid-19究竟能起到什么樣的作用。
目前,新冠相關(guān)的科學(xué)研究和報(bào)道層出不窮,從這次的數(shù)據(jù)造假和撤稿事件里,我們或許可以得到更多啟發(fā):越是在緊要關(guān)頭,越是要強(qiáng)調(diào)科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性,科學(xué)的發(fā)展會(huì)影響政策的改變甚至于影響到患者的生命。我們要警惕,不能對(duì)權(quán)威雜志的結(jié)論盲從,而忽視科學(xué)本來(lái)就需要思考與質(zhì)疑的態(tài)度。仍然還有設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)正在檢驗(yàn)羥氯喹治療COVID-19的相關(guān)效果,事情會(huì)怎樣發(fā)展,讓我們拭目以待。
在缺乏足夠證據(jù)的情況下,貿(mào)然夸大羥氯喹的效果可能會(huì)帶來(lái)災(zāi)難性的后果。然而,沒(méi)有根據(jù)地夸大其副作用,也會(huì)在疫情危急時(shí)刻延誤用藥,白白犧牲許多人的生命。越是在急需藥物的緊要關(guān)頭,越是要強(qiáng)調(diào)科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn),摒棄主觀的立場(chǎng),尊重?cái)?shù)據(jù),保持質(zhì)疑,不盲從權(quán)威的雜志和結(jié)論。如果將科學(xué)與政治立場(chǎng)掛鉤——不管是有意,還是無(wú)意——就仿佛帶著有色眼鏡去檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果,這樣的科研只會(huì)背離真理和研究者的初心。
讓科學(xué)的歸科學(xué),政治的歸政治。
參考文獻(xiàn)
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[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996
[9] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2012410
[10] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31180-6/fulltext
[11] https://amp.theguardian.com/world/2020/jun/03/covid-19-surgisphere-who-world-health-organization-hydroxychloroquine
[12] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638
[13] https://www.theguardian.com/world/2020/jun/04/unreliable-data-doubt-snowballed-covid-19-drug-research-surgisphere-coronavirus-hydroxychloroquine?page=with%3Aimg-8