[科普中國]-腎淀粉樣變性

淀粉樣變性病是一種少見的全身性疾病，早年發(fā)現(xiàn)這種淀粉樣物質(zhì)對碘的反應(yīng)類似于淀粉類而得名，實(shí)際上主要是非可溶性的纖維蛋白質(zhì)，但已往的舊名稱至今仍習(xí)慣性地被沿用。本病病因不完全清楚，全身受累的腎淀粉樣變性病根據(jù)沉淀的纖維蛋白化成學(xué)分不同，分為原發(fā)性、繼發(fā)性、家族性和血液透析相關(guān)性淀粉祥變性病。本病的臨床表現(xiàn)是由于淀粉樣蛋白沉淀于全身所引起，沉淀于腎引起的腎病變稱腎淀粉樣變性病。發(fā)病以中老年為主，男性多于女性。

病因研究發(fā)現(xiàn)所有淀粉樣沉積物中85%～95%為纖維成分，該纖維成分即為，可溶于水和低離子強(qiáng)度的緩沖液，分子量介于4000～25000Da。迄今已鑒定出20余種淀粉樣物質(zhì)的前體蛋白，這些蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)各不相同，既可以以溶解的形式也可以以纖維的形式存在。以纖維形式存在時(shí)，X線衍射可以見到這些淀粉樣纖維具有共同的核心結(jié)構(gòu)，即與淀粉樣纖維長軸垂直的反平行β片層樣結(jié)構(gòu)，淀粉樣纖維白蛋白是無定形、玻璃樣透明的物質(zhì)，蘇木精（HE）染色呈淺粉色，剛果紅染色呈磚紅色。在偏光顯微鏡下顯蘋果綠樣雙折光，電鏡下見許多緊密交織，無分支排列的細(xì)纖維。纖維直徑5～10nm，長30～100nm。

因此，也有些學(xué)者認(rèn)為淀粉樣變性是一種蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)病。研究還發(fā)現(xiàn)，明確這些蛋白質(zhì)不僅具有病因?qū)W意義，與臨床表現(xiàn)、相關(guān)疾病、治療與預(yù)后也有直接的關(guān)系，因此建議臨床醫(yī)生在確立淀粉樣變性的診斷以后，要進(jìn)一步分析淀粉樣沉積物質(zhì)的化學(xué)組成。

臨床表現(xiàn)是一種全身性疾患，除有腎臟受累外，尚有其他臟器受累；由于受累的臟器不同，輕重程度及病變部位不同，故臨床表現(xiàn)亦不同；繼發(fā)性者由于基礎(chǔ)疾病不同，其臨床表現(xiàn)各異。亦有全身受累不明顯，而以腎受累為首發(fā)表現(xiàn)者。

1.腎臟的表現(xiàn)

超出3/4的淀粉樣變患者有腎臟病的表現(xiàn)，光鏡早期僅見腎小球有淀粉樣物質(zhì)沉枳，晚期可見淀粉樣物質(zhì)廣泛沉積于腎小球毛細(xì)血管基底膜，基底膜增厚并可閉塞，腎小球荒廢使腎小球形成無結(jié)構(gòu)的淀粉樣團(tuán)塊，腎小管基底膜、腎間質(zhì)及小動脈也可見淀粉樣物質(zhì)沉積，HE染色呈淺粉色團(tuán)塊剛果紅染色呈磚紅色團(tuán)塊，電鏡可見直徑5～10nm、無分支、僵硬的束狀淀粉樣纖維絲呈雜亂排列。免疫熒光見免疫球蛋白IgG、IgM、補(bǔ)體C3等陽性。血清免疫熒光及免疫組化檢査可見抗鏈蛋白k、抗輕鏈蛋白X或抗AA抗體陽性，具有診斷和鑒別診斷價(jià)值。腎臟受累者的臨床表現(xiàn)分4期。

（1）臨床前期 無任何自覺癥狀及體征，化驗(yàn)亦無異常，僅腎活檢方可作出診斷。此期可長達(dá)5～6年之久。

（2）蛋白尿期 見于76%患者。蛋白尿?yàn)樽钤绫憩F(xiàn)，半數(shù)以上者主要為大分子量、低選擇性蛋白尿，程度不等。蛋白尿的程度與淀粉樣蛋白在腎小球的沉積部位及程度有關(guān)，可表現(xiàn)為無癥狀性蛋白尿，持續(xù)數(shù)年之久。鏡下血尿和細(xì)胞管型少見。伴高血壓者占20%～50%，直立性低血壓是自主神經(jīng)病變的特征表現(xiàn)。

（3）腎病綜合征期 大量蛋白尿、低白蛋白血癥及水腫，高脂血癥較少見，少數(shù)僅有長期少量蛋白尿。腎靜脈血栓是腎病綜合征之最常見并發(fā)癥，大多起病隱匿，表現(xiàn)為難治性腎病綜合征，少數(shù)病例為急性起病，有腹痛、血尿加重、蛋白尿增多及腎功能惡化，腹平片或B超檢查發(fā)現(xiàn)腎臟較前明顯增大。腎病綜合征由AA蛋白所致者占30%～40%，AL蛋白所致者占35%。一旦腎病綜合征出現(xiàn)，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差，存活3年者不超過10%。

（4）尿毒癥期 繼腎病綜合征之后，出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能減退，多達(dá)半數(shù)者有氮質(zhì)血癥，重癥死于尿毒癥。腎小管及腎間質(zhì)偶可受累，后者表現(xiàn)為多尿，甚至呈尿崩癥表現(xiàn)，少數(shù)病例有腎性糖尿、腎小管酸中毒及低鉀血癥等電解質(zhì)紊亂。由腎病綜合征發(fā)展到尿毒癥需1～3年不等。腎小球的淀粉樣沉積的程度與腎功能的相關(guān)性很差。

2.腎外器官的表現(xiàn)

（1）原發(fā)性淀粉樣變性?。ˋL型） 常見體重減輕、虛弱和疲乏無力，常見多臟器受累。腎臟最常見，胃占50%；心臟（40%）受侵犯，引起心肌病變、心臟擴(kuò)大、心律失常及傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重者可猝死，50%死于充血性心力衰竭及心律失常，為原發(fā)性AL蛋白型者的最常見死因；胃腸道黏膜受累可引起便秘、腹瀉、吸收不良及腸梗阻等癥狀，黏膜下血管受累可伴發(fā)消化道出血，甚至大出血致死。舌受累出現(xiàn)巨舌，患者言語不清，吞咽困難，仰臥時(shí)巨舌后垂而發(fā)出響亮的鼾聲。胃受累時(shí)癥狀如胃癌，反復(fù)嘔吐難以進(jìn)食；自主或周圍神經(jīng)受累（19%）表現(xiàn)為多發(fā)性周圍神經(jīng)炎、肢端感覺異常（手套或襪子樣分布的感覺減退麻木）及肌張力低下和腱反射低下；尺神經(jīng)損害及周圍肌腱因淀粉樣物沉積表現(xiàn)為腕管綜合征；可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能失調(diào)，表現(xiàn)為直立性低血壓、胃腸功能紊亂、膀胱功能失調(diào)或陽痿。老年患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)為癡呆；骨髓受累可引起代償性紅細(xì)胞增多癥。平滑肌及骨骼肌受累表現(xiàn)為肌無力；關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)為多發(fā)關(guān)節(jié)腫、痛，或由于骨受累表現(xiàn)為骨囊性變；肝損害為16%，皮膚紫癜為5%～15%。

（2）繼發(fā)性腎淀粉樣變性?。ˋA型） 腎臟病的癥狀常被原發(fā)病癥狀所掩蓋，肝脾亦為主要受累臟器，肝、脾多腫大，肝區(qū)痛，重者肝功能減退、門脈壓升高，可出現(xiàn)腹水，黃疸罕見，多見于病程之晚期。此外，腎上腺亦常受累，病變以接近髓質(zhì)的皮質(zhì)層最為嚴(yán)重，腎上腺皮質(zhì)腫大，常因腎上腺靜脈血栓形成而引起組織壞死，功能減退，表現(xiàn)為艾迪生病。

（3）多發(fā)性骨髓瘤伴發(fā)的腎淀粉樣變性病 主要癥狀為難忍的骨痛。X線片見骨質(zhì)破壞或骨折現(xiàn)象。因骨破壞常引起血鈣升高，繼發(fā)性高尿酸血癥，血清球蛋白異常增多，尿中出現(xiàn)凝溶蛋白。

（4）老年性淀粉樣變性病 多發(fā)生于腦、心、胰腺、主動脈、精囊及骨關(guān)節(jié)組織，由于淀粉樣蛋白沉積致使沉積器官的細(xì)胞功能紊亂和死亡。病變部位的血管壁可見嗜剛果紅染色的淀粉樣纖維沉積所致的血管炎。血管壁受累為老年淀粉樣變性的特點(diǎn)，故認(rèn)為這種淀粉樣蛋白來源于循環(huán)系統(tǒng)，因基礎(chǔ)病不同，淀粉樣蛋白的化學(xué)結(jié)構(gòu)亦不同。

（5）血液透析相關(guān)性淀粉樣變性病 長程血透析患者血中β2微球蛋白多聚體的淀粉樣蛋白（Aβ2-M）異常增高，與患者的骨、關(guān)節(jié)并發(fā)癥密切相關(guān)。其臨床表現(xiàn)如下：腕管綜合征（CTS）：患者1只手或雙手疼痛、麻木和運(yùn)動障礙。透析小于5年者發(fā)病率低，透析9年者發(fā)病率為5年的13倍，透析超過17年者發(fā)病率為100%。腕管組織、尺神經(jīng)及其周圍肌腱鞘中均有Aβ2-M沉積；淀粉樣關(guān)節(jié)炎：長程透析患者的肩、髖、膝、腕、胸鎖、指骨間、踝、肘，頸椎及腰椎關(guān)節(jié)均可受累，以前四者受累最多。關(guān)節(jié)腫痛、功能受限、強(qiáng)直。X線片示關(guān)節(jié)腔變窄，骨質(zhì)破壞，關(guān)節(jié)附近可見囊性透光區(qū)的骨損害。手指關(guān)節(jié)受累時(shí)可因肌腱鞘炎引起“扳機(jī)指”、肌腱斷裂；病理性骨折：囊性骨損害發(fā)生在股骨頭、股骨頸或髖臼處可發(fā)生病理性骨折。Aβ2-M骨外沉積：少見。Aβ2-M可沉積于胃腸道、心、肝、脾、肺、腎上腺、前列腺、睪丸等骨外組織，受累部位的血管壁可見Aβ2-M淀粉樣蛋白沉積，因沉積部位不同引起的病狀亦不同。

診斷1.臨床特點(diǎn)

50歲以上男性出現(xiàn)原因不明的腎病綜合征時(shí)，應(yīng)懷疑原發(fā)性淀粉樣變所致腎損害。如有慢性感染灶、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤或其他腫瘤同時(shí)存在應(yīng)高度懷疑為繼發(fā)性淀粉樣變性病腎損害，如長期血透患者有骨關(guān)節(jié)病表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)疑為球蛋白蓄積所致淀粉樣變性病。

2.病理學(xué)檢查

腎病理學(xué)檢查是確立診斷的最可靠方法。其他部位病理檢查（如直腸、牙齦、舌、口腔黏膜、皮膚和肌腱活檢以及抽吸腹部脂肪）可見淀粉樣蛋白沉積，也可確定診斷。剛果紅染色陽性組織標(biāo)本經(jīng)5%高錳酸鉀處理后，再行剛果紅染色可用以鑒別AL蛋白和AA蛋白，即鑒別是原發(fā)性或繼發(fā)性淀粉樣變性。AA蛋白對高錳酸鉀敏感，與剛果紅親和力小，著色實(shí)驗(yàn)為陰性，而AL蛋白與剛果紅之親和力大，著色實(shí)驗(yàn)為陽性。

3.淀粉樣變性病診斷后

應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢査最后確定病因，并應(yīng)根據(jù)淀粉樣蛋白沉積的部位，區(qū)別是全身性淀粉樣變或局限性淀粉樣變。

4.鑒別診斷

根據(jù)電鏡下所見纖維絲蛋白的直徑大小、排列形狀需與纖維樣腎小球病、觸須樣免疫性腎小球腎病、輕鏈沉積病及冷球蛋白血癥相鑒別。

治療淀粉樣變性病預(yù)后差，據(jù)統(tǒng)計(jì)平均生存期小于2年。原發(fā)性淀粉樣變性病目前尚沒有有效的治療方法，常用的治療藥物有美法侖、潑尼松、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺和秋水仙堿。但一般療效不滿意。近來有報(bào)告用大劑量美法侖治療后進(jìn)行骨髓或干細(xì)胞移植有較好的治療前景。繼發(fā)性淀粉樣變性的治療主要是針對基礎(chǔ)病的治療，積極控制慢性炎癥和感染性疾病及腫瘤等。

預(yù)后淀粉樣變性病所致終末期腎衰竭一般生存期短于1年，主要死亡原因是淀粉樣變性心臟損害，心力衰竭、心律紊亂、猝死為主要死因， 用透析替代治療并不能延長患者壽命。