[科普中國]-藥物相互作用

藥物相互作用（drug interaction，DI）是指病人同時或在一定時間內(nèi)由先后服用兩種或兩種以上藥物后所產(chǎn)生的復(fù)合效應(yīng)，可使藥效加強或副作用減輕，也可使藥效減弱或出現(xiàn)不應(yīng)有的毒副作用。作用加強包括療效提高和毒性增加，作用減弱包括療效降低和毒性減少。因此，臨床上在進行聯(lián)合用藥時，應(yīng)注意利用各種藥物的特性，充分發(fā)揮聯(lián)合用藥中各個藥物的藥理作用，以達(dá)到最好的療效和最少的藥品不良反應(yīng)，從而提高用藥安全。按照發(fā)生的原理可分為藥物代謝動力學(xué)或/和藥效學(xué)相互作用，藥效學(xué)相互作用結(jié)果包括無關(guān)、協(xié)同、相加和拮抗4種；藥動學(xué)相互作用主要由于藥物在吸收、分布、代謝和排泄方面的相互影響引起。藥物相互作用的后果包括期望的（desirable）、無關(guān)緊要的（inconsequential）和有害的（adverse）3 種，其中無關(guān)緊要的占絕大多數(shù)，而我們所關(guān)注的是有害的DI。

1. 藥物相互作用分類：

1.1.藥代動力學(xué)相互作用

可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄4 個階段，其中代謝性藥物的藥物相互作用(DDIs) 發(fā)生率最高，約占藥代動力學(xué)相互作用的40%。代謝性藥物相互作用是指2 種及其以上藥物在同時或序貫用藥時，在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾，結(jié)果使療效增強甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)，或療效減弱甚至治療失敗。具有酶促作用的藥物，一般加速另一種藥物的代謝而使半衰期縮短。如苯巴比妥是肝藥酶誘導(dǎo)劑，增加其他藥物的代謝，使之作用減弱。反之，具有酶抑制作用的藥物則使另一種藥物的代謝減慢，從而延長該藥物的半衰期。如地高辛在腸道可經(jīng)正常菌群代謝成雙氫地高辛，若合用紅霉素，則抑制了正常菌群，可使地高辛血藥濃度升高。氯吡格雷是前體藥物，通過肝臟細(xì)胞色素P450 代謝變?yōu)橛谢钚缘拇x產(chǎn)物，可顯著地不可逆性阻斷血小板ADP P2Y12。一些抑制CYP2C19的藥物包括一些質(zhì)子泵抑制劑( PPI) ，可減少氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成，從而增加不良事件，降低該藥的臨床有效性。對于正在接受氯吡格雷治療的患者，應(yīng)盡量避免PPI 與氯吡格雷的聯(lián)用。Ho 等及Juurlink 等的研究顯示，H2 受體阻滯劑的使用并不會增加再發(fā)心血管事件的風(fēng)險，故對于需要抑酸治療的患者可考慮使用H2 受體阻滯劑，如雷尼替丁等。然而，對于必須使用PPI的患者應(yīng)小心謹(jǐn)慎，盡量縮短使用時間。另外，同時服用親脂的他汀類藥物如阿托伐他汀、辛伐他汀，可與氯吡格雷競爭CYP3A4受體削弱氯吡格雷的血小板抑制作用。為此，臨床上傾向于應(yīng)用氯吡格雷的同時應(yīng)用不影響CYP3A4 代謝的他汀類藥物。

1.2.藥效學(xué)相互作用

是指藥物合用時，一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應(yīng)，但對血藥濃度并無明顯影響，而主要是影響藥物與受體作用的各種因素。氫氯噻嗪是老年高血壓及充血性心力衰竭患者的常用藥，長期服用可引起血鉀減少，低血鉀時心肌應(yīng)激性增強，心肌對強心苷的敏感性增強，易引起心率加快、心律失常。故強心苷不宜與排鉀利尿藥聯(lián)用。羅紅霉素、左氧氟沙星、克林霉素等與茶堿類藥物聯(lián)用，可使茶堿清除率降低，易引起茶堿在體內(nèi)積蓄中毒，聯(lián)用時需監(jiān)測茶堿的血藥濃度。

2. 藥物相互作用的產(chǎn)生機制

絕大多數(shù)藥物在腸道和1 或肝臟中經(jīng)過細(xì)胞色素P450酶系代謝，P450酶系被抑制或被誘導(dǎo)是導(dǎo)致代謝性DI 的主要原因，其中酶抑制作用所致的臨床意義遠(yuǎn)大于酶誘導(dǎo)作用，約占代謝性相互作用的70%，酶誘導(dǎo)作用引起的DI 約占23%。藥物轉(zhuǎn)運蛋白也是產(chǎn)生DI的一個重要的因素。

2.1細(xì)胞色素P450

藥物在體內(nèi)代謝包括兩相反應(yīng)：I相反應(yīng)是氧化還原反應(yīng)，主要涉及CYP酶家族；II相反應(yīng)是結(jié)合反應(yīng)，涉及到谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸鹽和甘氨酸等。通常情況下，一種藥物要經(jīng)過多種亞型的CYP 酶代謝，僅少數(shù)藥物經(jīng)單一的藥酶代謝。估算認(rèn)為，約有60%的處方藥是經(jīng)過CYP酶代謝,。現(xiàn)已經(jīng)確定的細(xì)胞色素P450家族為18個家族42個亞族。參與代謝的CYP 酶主要是CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 5種， 占CYP 酶的95%。約有55%的藥物經(jīng)CYP3A4代謝，20% 經(jīng)CYP2D6代謝，15%CYP2C9和CYP2C19代謝。

2.2 P蛋白

對吸收的影響P蛋白 對藥物吸收的影響是其介導(dǎo)的藥物相互作用所致。P蛋白的底物廣泛，它所介導(dǎo)的藥物外排是口服藥物吸收差異和生物利用度變異的一個主要原因。P蛋白的底物如地高辛、環(huán)孢素、他克莫司等的吸收很容易受到P蛋白的抑制劑（如維拉帕米、奎尼?。┗蛘T導(dǎo)劑（如利福平）的影響，導(dǎo)致生物利用度的增加或減少。對于一些治療指數(shù)窄的藥物，生物利用度的改變可以引起血藥濃度的相應(yīng)改變而導(dǎo)致中毒或治療無效。 P蛋白抑制劑主要包括維拉帕米、纈沙坦、奎尼丁等，但是親和力低，達(dá)到所需要的抑制效果時會產(chǎn)生很大的毒性。水果蔬菜、草藥和其他食物中的一些成分如黃酮醇、香豆素類都能調(diào)節(jié)P蛋白的活性，進而影響藥物的體內(nèi)處置。黃酮類化合物主要抑制P蛋白ATP酶活性，增加了底物的吸收； 葡萄柚汁中的呋喃香豆素同時抑制CYP3A4酶和P蛋白，使藥物的吸收明顯增加。

3.藥物相互作用的預(yù)防

3．1 實施個體化給藥

對于兒童、老年人、肝腎功能減退的特殊人群，臨床用藥時要特別注意藥物的相互作用。因藥物在體內(nèi)的代謝和排泄減少，會引起血藥濃度升高而易發(fā)生不良反應(yīng)。盡量避免聯(lián)合應(yīng)用使治療較難控制的藥物或容易導(dǎo)致嚴(yán)重不良相互作用的藥物，最好選擇更安全的替代藥物。

3．2 重視藥品說明書

應(yīng)用一種藥物療效不佳時，就需要更改藥品或選擇其他藥品進行合理配伍。但并非所有配伍都是合理的，有些配伍會使藥物的治療作用減弱，導(dǎo)致治療失敗; 有些配伍會使不良反應(yīng)或毒性增強，引起嚴(yán)重不良反應(yīng); 還有些配伍使治療作用過度增強，超出了機體耐受，也可引起不良反應(yīng)。這些均屬配伍禁忌。藥品說明書中詳細(xì)記載了藥物的溶劑選擇和相互作用，醫(yī)師和藥師使用前應(yīng)仔細(xì)閱讀，做到心中有數(shù)，避免可能出現(xiàn)的不利相互作用。

3．3 重視易發(fā)生藥物相互作用的高風(fēng)險人群用藥

國內(nèi)研究報道，年齡不小于65歲的患者服用華法林出血事件發(fā)生率顯著高于65 歲以下患者。因此，對于患各種慢性疾病的老年人，需長期應(yīng)用藥物維持治療的患者，多臟器功能障礙者，接受多家醫(yī)院或多名醫(yī)生治療的患者，均應(yīng)詳細(xì)詢問其服藥史，綜合考慮病情，力求用藥少而精。

3.4 牢記易發(fā)生藥物相互作用的高風(fēng)險藥物

如抗癲癇藥物( 苯妥英鈉)、心血管病藥物( 奎尼丁、普萘洛爾、地高辛)、口服抗凝藥( 華法林、雙香豆素)、口服降糖藥( 格列本脲)、抗生素及抗真菌藥( 紅霉素、利福平、酮康唑) 及消化道用藥( 西米替丁、西沙必利) 。華法林是臨床常用的抗凝藥，抗凝療效高且價格便宜，但不足之處是與多種藥物會發(fā)生相互作用。如與頭孢菌素類抗生素( 頭孢哌酮、頭孢噻吩等)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、胺碘酮等合用可增強華法林抗凝作用，與維生素K、口服避孕藥和雌激素等能競爭有關(guān)酶蛋白，促進凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ的生成，拮抗華法林的作用，使抗凝作用減弱。

3.5 不宜頻繁更換藥物

在治療或處理疾病過程中，若必須換藥并存在藥物相互作用時，由于藥物相互作用的時間、過程和程度隨藥物和患者不同而有所變化，則應(yīng)密切觀察換藥后的治療效應(yīng)和不良反應(yīng)。

3.6 及時進行治療藥物監(jiān)測

如重要器官功能衰竭的患者，當(dāng)疾病本身影響藥物的代謝和排泄時，應(yīng)進行治療藥物監(jiān)測，以便及時調(diào)整用藥劑量和藥物治療方案，避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)和醫(yī)源性疾病。

3.7 不能忽視中西藥之間的相互作用

甘草是很常用的一種中藥，大部分中藥處方中都有甘草。不過，對于服用地高辛的患者，如果服用甘草可能會增加地高辛的毒性。另外，人參還可增加肝素、阿司匹林和非甾體抗炎藥如布洛芬、萘普生和布洛芬的出血效應(yīng)。張宇報道了1例冠心病房顫患者，在服用華法林期間加服紅花水煎劑過量致泌尿系出血。銀杏葉和辛伐他汀是臨床常聯(lián)合使用的心血管類藥。試驗顯示，20mg/kg 銀杏葉制劑與辛伐他汀合用時，并無顯著的相互作用發(fā)生，當(dāng)劑量在200mg/kg時可誘導(dǎo)CYP 3A 的活性，促進辛伐他汀的體外代謝，故臨床兩藥合用時應(yīng)分開服用。

3.8 兼顧食物對藥物的影響

藥物的相互作用主要是指藥物與藥物之間的相互作用，同時也包括藥物與煙、酒、食物之間的相互作用。食物影響藥物療效的例子也很多，如服用苯巴比妥類藥物的同時飲酒可能會增加藥物吸收，使神經(jīng)系統(tǒng)的抑制效應(yīng)增強。葡萄汁不應(yīng)與某些降壓藥及預(yù)防器官移植排斥反應(yīng)的環(huán)孢素同時使用，因為葡萄汁可引起這些藥物在體內(nèi)濃度升高，從而增加這些藥物的不良反應(yīng)。葡萄汁也會與抗焦慮藥物丁螺環(huán)酮、抗瘧疾藥物對環(huán)己二醇和催眠藥物酣樂欣發(fā)生相互作用引起血壓升高。巧克力中的咖啡因也可與刺激性藥物如利他林發(fā)生相互作用，增加藥物的效應(yīng)或降低鎮(zhèn)靜催眠藥物如唑吡坦的作用。

3.9 利用合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)

利用合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)提高醫(yī)院的安全用藥水平。該系統(tǒng)是一種規(guī)范化、自動化的管理系統(tǒng)，是根據(jù)臨床合理用藥專業(yè)工作的基本特點和要求，采用計算機數(shù)據(jù)庫組織原理和技術(shù)，通過將科學(xué)、權(quán)威和更新的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)及相關(guān)學(xué)科知識進行信息標(biāo)準(zhǔn)化處理后，應(yīng)用于醫(yī)囑審查和醫(yī)藥信息查詢，從而預(yù)防藥物不良事件發(fā)生，實現(xiàn)合理用藥。通過該系統(tǒng)可以實時提供臨床藥物治療過程中藥物之間的體外配伍禁忌、體內(nèi)相互作用、藥物不良反應(yīng)等警示信息，完全不正確的用黑色符號表示，不很合理的用紅色符號表示，有助于臨床醫(yī)務(wù)人員制訂和實施合理的藥物治療方案。

重視藥物相互作用，對提高醫(yī)療質(zhì)量、安全有效的聯(lián)合用藥極為重要。深入了解藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，以及各種藥物在體內(nèi)的相互作用，可以趨利避害，減少藥品不良反應(yīng)，保證用藥安全。1