[科普中國]-吡非尼酮

吡非尼酮( pirfenidone，PFD) 是一種新的具有廣譜抗纖維化作用的吡啶酮類化合物，化學名為5甲基1苯基2 -(1 H)吡啶酮，是一種白色或淡黃色結(jié)晶性粉末。其能夠防止和逆轉(zhuǎn)纖維化和瘢痕的形成；由日本鹽野義于 2008 年上市，已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準，是第一個通過重復、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗證明對特發(fā)性肺纖維化( IPF) 有一定療效的藥物；且該藥在腎間質(zhì)纖維化、肝纖維化等纖維化疾病也有較好療效；同時還在腎臟疾病( 局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥) 、肥厚性心肌病、成年人 I 型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、青少年 I 型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤和叢狀神經(jīng)纖維瘤、糖尿病伴有腎臟疾病、子宮平滑肌瘤的Ⅱ期臨床研究等方面有廣泛應用。

化合物基本信息中文名稱：哌非尼酮

中文別名：5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮；吡非尼酮;1

英文名稱：pirfenidone

英文別名：5-Methyl-N-phenyl-2-1H-pyridone；amr-69；S-7701； 5-Methyl-1-phenyl-2-pyridone；5-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone；5-methyl-1-phenyl-pyridin-2-one；5-methyl-1-phenyl-2-pyridone；5-Methyl-1-phenylpyridin-2(1H)-one；TORASEMIDETECHPIRFENIDONE； 5-methyl-1-phenyl-1H-pyridin-2-one；1

CAS號：53179-13-8

分子式：C12H11NO1

分子量：185.222001

精確質(zhì)量：185.08400

PSA：22.00000

LogP：2.14590

物化性質(zhì)密度：1.137 g/cm31

熔點：96-97oC

沸點：329.1oC at 760 mmHg1

閃點：152.7oC1

折射率：1.5921

儲存條件：存儲在常溫常壓下

安全信息符號：GHS07

信號詞：警告

危害聲明：H302

海關(guān)編碼：29333990901

WGK Germany：3

危險類別碼：R221

安全說明：S36

RTECS號：UV11482001

危險品標志：Xn

用途主要用于治療特發(fā)性肺纖維化,抑止肺部炎癥和過量膠原沉積。1

合成路線

藥品簡介藥理作用PFD是一種有效的細胞因子抑制劑，通過調(diào)節(jié)或抑制某些因子，抑制成纖維細胞的生物學活性，減少細胞增殖和基質(zhì)膠原合成。同時，PFD 還可抑制炎性介質(zhì)分泌、減少脂質(zhì)過氧化等，發(fā)揮其抗炎和抗氧化作用。2
1.抑制膠原合成2
成纖維細胞生長因子 ( bFGF) 、轉(zhuǎn)化生長因子－β ( transforming growth factor－β，TGF－β) 、結(jié)締組織生長因子( connective tissue growth factor，CTGF) 和金屬蛋白酶組織抑制劑 1 ( TIMP － 1)是與纖維化疾病有關(guān)、能夠促進成纖維細胞增殖和生長、增加基質(zhì)膠原的合成以及阻止細胞外基質(zhì)( ECM)降解的生長因子，在器官纖維化過程中存在不同程度的表達。PFD 能夠減少肺、腎等器官成纖維細胞 bFGF、TGF - β、CTGF 和 TIMP － 1 的表達，并與膠原合成和基質(zhì)減少呈相關(guān)性。
Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維的產(chǎn)生也與基質(zhì)膠原的合成密切相關(guān)。PFD 在降低 TGF－β 表達的同時，還可減少 αⅠ型膠原的產(chǎn)生。PFD 也可抑制肺纖維化模型Ⅰ型膠原的表達。除此，PFD 對于Ⅲ型膠原 mRNA 的表達也有抑制作用，可減少Ⅲ型膠原的合成。
2.抗炎作用2
PFD 可不同程度地抑制炎性介質(zhì)發(fā)揮其抗炎作用。當炎癥因子在肺內(nèi)過度表達就會加劇炎癥反應，使得肺泡壁增厚，降低肺泡功能，最終發(fā)生纖維化。PFD 主要通過抑制炎性介質(zhì)的表達、降低血管通透性、減少中性粒細胞和炎癥細胞的集聚等來發(fā)揮抗炎作用，進而阻止或減緩臟器組織的纖維化程度。

3.抗氧化作用2
PFD 主要通過清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化和減輕氧化應激來發(fā)揮其抗氧化效應。

藥動學動物組23

鼠靜脈注射本品 400 mg·kg-1后,藥物按二房室模型從血漿中清除 , 血漿清除率 0.10mL·min-1·g-1, 表觀分布容積為 0.6 mL·g-1, 半衰期為 8.6min , 靜注后吡非尼酮迅速分布于體液中 , 5 min 后組織內(nèi)藥物濃度達峰值, 以肝臟、腎臟、肺臟等血流豐富的部位濃度較高 ,脂肪組織濃度較低;大鼠口服吡非尼酮 250 ～ 300 mg·kg-1·d-1后的生物利用度為25.7 %, 服用 14 d 后 24 h 平均血藥濃度為(1.9 ±0.1)μg·mL-1;97%的代謝產(chǎn)物從腎臟排泄,24 h 排泄量占總排泄量的 97%。

人類臨床組23

1、空腹時單次給藥：健康成年男性，每組6例，分別空腹單次口服200mg、400mg和600mg時，血漿中藥物最大血藥濃度（Cmax)、藥時曲線下面積（AUC)值隨給藥量的增加按比例增加。（見下表）

低、中、高三個劑量組各12名中國健康志愿者，空腹條件下分別單次口服吡非尼酮膠囊低劑量200mg、中劑量400mg、高劑量600mg三個劑量組。人體藥代動力學過程符合線性藥代動力學特征，測得藥代動力學參數(shù)結(jié)果表明，本品吸收迅速，隨著劑量的增加，Cmax、AUC0-12h、AUC0-∞都成比例增加：血漿半衰期短。

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2、餐后給藥對藥代動力學的影響：健康成年男性，每組6例，在餐后或空腹時單次口服400mg之后，血漿中藥物隨進食Cmax、AUC會降低，達峰時間（Tmax)會延長。

（見下表）

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3、多次給藥：12例健康成年男性，按200mg、400mg以及600mg的逐步增加法毎天早、午、晚三次，飯后服用，6天內(nèi)（服用的第一天以及第六天的早、午一天2次）總計18天內(nèi)連續(xù)口服藥物之后各給藥組笫一天和第六天血漿中藥物濃度分布都隨時間呈同樣的趨勢,服用第一天的Cmax、AUC都隨著服用量的增加，而按比例增加。

適應癥1. 特發(fā)性肺纖維化變性2

特發(fā)性肺纖維化( Idio-pathic pulmonary fibrosis，IPF) 是一種原因不明、預后不良、病死率高的慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病。而 PFD 是一種抗炎、抗纖維化制劑，可用于 IPF 的治療。

2.肝纖維化

3.腎纖維化疾病

4.多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥( multiple sclerosis，MS) 是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫有關(guān)的炎癥及脫髓鞘疾病。與之有關(guān)的免疫因素是星狀細胞、膠細胞、內(nèi)皮細胞的活化和淋巴細胞的增加，而 PFD 具有抑制細胞活化的特性。2

5.心肌組織纖維化

心血管疾病如高血壓、心肌病和房顫均可導致心肌組織纖維化，進而使疾病惡化或發(fā)展。用 PFD 治療進行性假肥大性肌營養(yǎng)不良所導致的心肌病，可抑制心肌纖維化，改善心臟功能。PFD 通過抑制纖維變性來減少心肌重塑和房顫的發(fā)生。2

6.腫瘤性疾病：神經(jīng)纖維瘤、子宮平滑肌瘤、惡性膠質(zhì)瘤。

7.器官移植后纖維化的預防

8.類風濕性關(guān)節(jié)炎

用法用量本品按劑量遞增原則逐漸增加用量，因空腹服用本品時，吡非尼酮在血液中濃度會明顯升高，很可能會出現(xiàn)副作用，因而餐后服用為宜。3

本品的初始用量為每次200mg，每日3次,希望能在兩周的時間內(nèi)，通過每次增加200mg 劑量，最后將本品用量維持在每次600mg(每日1800mg)；應密切觀察患者用藥耐受情況， 若出現(xiàn)明顯胃腸道癥狀、對日光或紫外線燈的皮膚反應、肝功能酶學指標的顯著改變和體重減輕等現(xiàn)象時,可根據(jù)臨床癥狀減少用量或者停止用藥，在癥狀減輕后，可再逐步增加給藥量，最好將維持用量調(diào)整在每次400mg(每日1200mg)以上。3

不良反應胃腸道反應：惡心，消化不良，嘔吐，厭食3

皮膚疾病：光過敏，出現(xiàn)皮疹3

可能出現(xiàn)肝功能損害：隨天門冬氨酸基轉(zhuǎn)移酶（AST），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）等的升高而出現(xiàn)肝功能損害，甚至有可能發(fā)生肝功能衰竭，要定期檢查肝功。3

神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡，暈眩，行走不穩(wěn)感。3

罕見嚴重不良反應3

（1）肝功能損害、黃疸(0.1%-1%)：隨天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)等的升高而出現(xiàn)的肝功能損害，甚至可能會發(fā)生肝功能衰竭，所以要認真進行定期的檢查，確認異常情況發(fā)生時，要停止用藥，并進行適當?shù)奶幚怼?/p>

（2）嚴重的過敏反應（超敏反應），如：面部腫脹、喉頭水腫、呼吸困難、喘憋等。

（3）嚴重的光敏反應罕見，日光或紫外燈照射可致嚴重皮膚光敏反應，如水皰和/或明顯的剝脫。在服藥其間需盡量避開日光或紫外燈的照射。外出時需涂抹防曬乳、穿戴防曬的服飾，以避免四肢和頭面部直接暴露于日光下。

禁忌（1） 對本品任何成分過敏的患者禁用3

（2） 中毒肝病患者禁用

（3） 妊娠及哺乳期患者禁用3

（4） 有嚴重腎功能障礙或需要透析患者禁用

（5） 需要服用氟伏沙明者（一種治療抑郁癥或者強迫性精神障礙的藥物）3

注意事項1、藥物漏服

漏服吡非尼酮需在隨后補服，但須保證每次服藥的間隔超過3小時且不能一次服用多次劑量的吡非尼酮。3 2、停藥
連續(xù)停藥超過14天需從最初劑量開始服藥。3

3、避免感冒3

不論是否服用艾思瑞，肺纖維化患者都應該注意避免感冒和流感，因為，感冒或流感可能會導致病情急性加重或身體不適，所以應注意預防感冒。日常生活請注意以下幾點：
●避免在人口密集處活動，冬天應帶口罩，外出回家后請立即漱口和洗手。
●保持室內(nèi)空氣暢通和相應的濕度。
●寒冷的季節(jié)盡量避免經(jīng)常外出。
●在咨詢醫(yī)生同意的情況下，每年注射預防流感的疫苗。
4、肝腎功能不全者3

輕、中度腎功能受損者無需調(diào)整劑量，肌酐清除率