[科普中國]-非蛋白質(zhì)氨基酸

概念

非蛋白質(zhì)氨基酸是相對于組成蛋白質(zhì)的20種常見氨基酸而言，指除組成蛋白質(zhì)的20種常見氨基酸以外的含有氨基和羧基的化合物。非蛋白質(zhì)氨基酸多以游離或小肽的形式存在于生物體的各種組織或細胞中。非蛋白質(zhì)氨基酸多為蛋白氨基酸的取代衍生物或類似物，如磷酸化、甲基化、糖苷化、羥化、交聯(lián)等。除此之外，還包括D-氨基酸及β、y、δ氨基酸等。據(jù)統(tǒng)計，從生物體內(nèi)分離獲得的非蛋白質(zhì)氨基酸已達700多種，在動物中發(fā)現(xiàn)的有50多種，植物中發(fā)現(xiàn)的約240種，其余多存在于微生物中，其中已測定分子結(jié)構(gòu)的有400多種。非蛋白質(zhì)氨基酸在生物體內(nèi)可參與儲能、形成跨膜離子通道和充當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)，并在抗腫瘤、抗菌、抗結(jié)核、降血壓、升血壓、護肝等方面發(fā)揮極其重要的作用。非蛋白質(zhì)氨基酸還可以作為合成其他含氮物質(zhì)的前身，如抗生素、激素、色素、生物堿等。1

應(yīng)用非蛋白質(zhì)氨基酸，即非基因編碼氨基酸，具有結(jié)構(gòu)多樣化及多功能性等特點，作為手性結(jié)構(gòu)元件及分子骨架，是現(xiàn)代藥物開發(fā)研究中十分重要的工具。有些非蛋白質(zhì)氨基酸本身具有藥用價值，例如，L-多巴用于緩解帕金森氏病發(fā)抖、僵化及行動緩慢等某些癥狀，D-青霉胺用于治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，D-環(huán)絲氨酸具有抗菌作用等。同時，非蛋白質(zhì)氨基酸也是目前某些市場銷售藥物中的重要組分，如D—苯基甘氨酸和D-4-羥基苯甘氨酸分別用于半合成廣譜抗菌素氨芐西林和阿莫西林，一種多肽藥物促黃體(生成)激素—釋放激素類似物那法瑞林中發(fā)現(xiàn)D-2-萘基丙氨酸，高血壓治療中一種重要的有效藥物依那普利中含有L—高苯丙氨酸，抗腫瘤藥物泰素(紫杉醇注射液)中含有(2R，3S)-苯基異絲氨酸等。

在多肽類似物的合成中，通常利用非蛋白質(zhì)氨基酸，尤其是合成得到的葉氨基酸，限制化合物構(gòu)象靈活度、增強酶穩(wěn)定性，提高藥效和生物利用率。雖然數(shù)量相對較少，在自然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的D-氨基酸具有特殊的藥理學(xué)性質(zhì)，它們是合成B-內(nèi)酰胺前體及有效酶抑制劑的關(guān)鍵組分，包括他汀類、胃酶抑素及氨肽酶抑制劑，同樣，β-氨基酸也是藥物研發(fā)中十分重要的一種構(gòu)成元件。由此可以看出，作為藥物中間體，非蛋白質(zhì)氨基酸在藥物研發(fā)制備領(lǐng)域具有不可缺少的重要作用。

合成天然L-氨基酸可通過發(fā)酵或從廉價原料中提取等具有成本效益的方式進行生產(chǎn)，而非蛋白質(zhì)氨基酸的制造更加復(fù)雜，并且成本更高，通常先由化學(xué)法合成外消旋混合物，在通過酶促分離得到產(chǎn)物，另一種方式則是通過生物催化或不對稱加氫反應(yīng)將非手性前體引入手性中心。根據(jù)代謝工程原理，調(diào)控大腸桿菌半胱氨酸生物合成途徑，在細菌中以發(fā)酵為基礎(chǔ)過程合成非蛋白質(zhì)氨基酸是一個研究熱點。

O-乙酰絲氨酸(硫醇)裂解酶(D-acetylserine sulfhydrylase，OASS)能夠利用親核試劑合成非蛋白質(zhì)氨基酸。OASS的兩種同工酶A和B能夠作用多種類型的硫醇和硒醇，還有疊氮化物及氰化物等也能有效參與反應(yīng)，由吡咯，咪唑及噠嗪作用結(jié)果可以推斷出雖然部分芳香族N-雜環(huán)化合物可用作反應(yīng)底物，但含有至少兩個相鄰的氮原子的五元環(huán)結(jié)構(gòu)是反應(yīng)所必需的。雖然，兩種酶的作用底物范圍很相似，但在底物的偏好上還是有所差異。OASS-A與N-雜環(huán)化合物反應(yīng)性較高，而OASS-B與硫醇作用效果更佳，其中硫代硫酸鹽及1，2，4-惡二唑烷-3，5-二酮只與OASS-B作用反應(yīng)。由此可以看出，利用半胱氨酸生物合成體系是酶法合成非蛋白質(zhì)氨基酸的有效途徑。23