[科普中國]-吸入用七氟烷

吸入用七氟烷，適應(yīng)癥為吸入用七氟烷適用于成年人和兒童的全身麻醉的誘導和維持，住院患者和門診患者均適用。

成份本品主要成份為七氟烷，其化學名稱為：氟甲基2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚。
其結(jié)構(gòu)式：

分子式：C4H3F7O
分子量：200.05

性狀本品為無色澄明，易揮發(fā)。
吸入用七氟烷（以下簡稱七氟烷）是一種鹵代吸入性全身麻醉劑，不易燃，不易爆，揮發(fā)性液體，汽化后使用。
七氟烷的一些物理常數(shù)是：
分子量 200.05
760mmHg下沸點 58.6℃
20℃比重 1.520-1.525
蒸汽壓mm Hg 20℃ 157
25℃ 197
36℃ 317
37℃時的分配系數(shù)：
血/氣 0.63-0.69
水/氣 0.36
橄欖油/氣 47-54
腦/氣 1.15
七氟烷在25℃時，對醫(yī)用聚合物的平均成分/氣分配系數(shù)：
導電橡膠 14.0
丁基橡膠 7.7
聚氯乙烯 17.4
聚乙烯 1.3
在國際電工委員會601-2-13要求中描述的七氟烷的特性是不易燃，不易爆。
七氟烷是一種不含添加劑或化學穩(wěn)定劑的無色透明液體，對不銹鋼、黃銅、鋁、鍍鎳黃銅、鍍鉻黃銅及銅鈹無腐蝕作用。無刺激性，它能與乙醇、乙醚、氯仿和苯互溶，在水中微溶。它的樣品根據(jù)要求在普通房間光照條件下儲存能保持穩(wěn)定。
七氟烷在強酸或加熱條件下沒有明顯可見的降解發(fā)生。當在麻醉機內(nèi)接觸堿性二氧化碳（CO2）吸收劑（如巴拉林和少量堿石灰），七氟烷會在一定條件下發(fā)生降解。七氟烷的降解程度較小，降解產(chǎn)物無法檢出或在新鮮吸收劑下直接使用有無毒劑量的降解產(chǎn)物產(chǎn)生。七氟烷的降解及其降解產(chǎn)物的形成隨吸收劑溫度及七氟烷的濃度的增加，新鮮氣流的降低以及CO2吸收劑的粉末化而加強(尤其在含有氫氧化鉀的吸收劑中，如巴拉林)。
七氟烷堿性降解有兩個途徑。第一個是由于氟化氫的流失及五氟異丙烯基-氟甲基乙醚（簡稱PIFE，分子式為C4H2F6O，也稱為化合物A）和微量五氟甲氧基-異丙基-氟甲基乙醚（簡稱PMFE，分子式為C5H6F6O）的形成導致。第二個降解途徑主要發(fā)生在出現(xiàn)干粉狀CO2吸收劑的情況下。詳見后文。
在第一種降解途徑中，即去氟化途徑，在麻醉回路中的降解產(chǎn)物是七氟烷在強堿（KOH或NaOH）條件下失去酸性質(zhì)子形成的烯烴化合物A，類似于氟烷降解生成2-溴-2-氯-1，1-二氟乙烯（簡稱BCDFE）。實驗室模擬試驗表明這些降解產(chǎn)物的濃度與新鮮氣體的流速成反比。（見圖1）

由于CO2的吸收是一個放熱反應(yīng)，所以溫度的升高決定于CO2的吸收量，而CO2的吸收量取決于麻醉環(huán)路系統(tǒng)中新鮮氣體的流速、病人的代謝狀態(tài)以及通氣情況。將CO2加入一個環(huán)路吸收系統(tǒng)的體外模擬實驗，可以解釋比較不同濃度的CO2與不同產(chǎn)量的化合物A及溫度之間的關(guān)系。

七氟烷的第二種降解途徑主要是在二氧化碳吸收劑下解離成六氟異丙醇(HFIP)和甲醛，六氟異丙醇無活性，無遺傳毒性，由肝臟快速葡萄糖醛酸化并被清除。甲醛存在于正常代謝過程中，一經(jīng)暴露于高度干粉化吸附劑，甲醛進一步降解為甲醇和甲酸鹽。甲酸鹽在高溫下能促進一氧化碳的產(chǎn)生，高溫的形成與巴拉林Baralyme相關(guān)。甲醇與化合物A反應(yīng)形成五氟甲氧基-異丙基-氟甲基乙醚。該化合物進一步通過氟化氫(HF)消除形成其他化合物。
在長時間(≥2小時)使用干粉化CO2吸收劑和最高濃度七氟烷(8%)的實驗性麻醉儀的呼吸回路中觀察到七氟烷降解產(chǎn)物。在這個使用干粉化堿石灰的實驗性麻醉儀器的呼吸回路中觀察到的甲醛濃度與可能引起呼吸刺激的水平一致。盡管市場上已經(jīng)買不到含有氫氧化鉀(KOH)的CO2吸收劑，在本實驗室實驗中，七氟烷暴露于干粉化的含有氫氧化鉀(KOH)的CO2吸收劑(巴拉林)導致降解物檢測水平的大幅升高。

適應(yīng)癥吸入用七氟烷適用于成年人和兒童的全身麻醉的誘導和維持，住院患者和門診患者均適用。

規(guī)格250ml

用法用量七氟烷應(yīng)由受過全身麻醉訓練的人員使用。應(yīng)確保有效的氣道通暢，人工呼吸機，給氧設(shè)備和循環(huán)復蘇設(shè)備。因為麻醉深度可被迅速改變，只能使用產(chǎn)生可預知七氟烷濃度的氣化裝置。
劑量與用法
應(yīng)確定麻醉時從揮發(fā)器中輸送的七氟烷的濃度，應(yīng)該使用專為七氟烷刻度的揮發(fā)器。全身麻醉時七氟烷的用法應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng)，做到用藥個體化。
干粉化CO2吸收劑的更換
當臨床醫(yī)生懷疑CO2吸收劑可能干粉化時，應(yīng)該更換。當CO2吸收劑變?yōu)榉勰r，比如較干燥的氣體長時間通過CO2吸收劑罐后，七氟烷和CO2吸收劑發(fā)生的放熱反應(yīng)增強。（參見注意事項）。
麻醉前的用藥：在使用七氟烷前，沒有特定必須使用或禁忌使用的藥物，是否決定使用術(shù)前藥物由麻醉師決定。
誘導：七氟烷不具有刺激性味道，不會引起呼吸系統(tǒng)刺激，適合用于兒童和成年人的面罩誘導麻醉。
維持：當七氟烷濃度達到0.5-3%時，無論是否同時吸入笑氣，都可以達到手術(shù)水平的麻醉。七氟烷可使用任何類型的麻醉回路。
表1： 成人和兒童患者的MAC值
患者年齡（歲） 氧氣中的七氟烷 65%N20/35%O2中七氟烷
0-1個月# 3.3%
1-6個月 3.0%
6個月-3歲 2.8% 2.0%@
3-12歲 2.5%
25 2.6% 1.4%
40 2.1% 1.1%
60 1.7% 0.9%
80 1.4% 0.7%
#新生兒是足月妊娠的年齡。早產(chǎn)兒的MAC未被測量。
@在1-3歲的患兒中使用的是60%N20/40%O2
如何供給
七氟烷，用于吸入的揮發(fā)性液體，裝置見圖：
鋁瓶可裝250ml七氟烷
安全和操作
職業(yè)安全警告
尚未見到有關(guān)七氟烷工作接觸限量的規(guī)定。然而國家職業(yè)安全與健康學會已經(jīng)建議使用鹵代麻醉藥8小時的限制劑量為2ppm(當同時使用N2O時為0.5ppm)。

不良反應(yīng)不良反應(yīng)事件來自美國，加拿大，歐洲開展的對照臨床試驗。對照藥物在成人是異氟烷，安氟醚和丙泊酚，在兒童患者是氟烷。這項研究使用了多種術(shù)前藥物，嘗試了其他的麻醉劑以及不同長度的手術(shù)步驟。大多數(shù)不良反應(yīng)是輕微而短暫的，并且可能反映了不同的手術(shù)步驟，患者的特點(包括所患疾病)和/或給予的藥物。
在5182名患者參與的臨床試驗中，有2906名患者使用七氟烷，其中有118名成人和507名兒童患者經(jīng)面罩誘導。每名患者產(chǎn)生的每一類不良反應(yīng)被計數(shù)一次。下面的列表，對在臨床試驗中患者身上出現(xiàn)的可能與七氟烷的使用有關(guān)的不良反應(yīng)，按照在各個身體系統(tǒng)中發(fā)生頻率遞減的順序進行了排列。在注冊臨床試驗中報告了一例惡性高熱患者。
誘導期(從面罩誘導麻醉開始到手術(shù)切皮)的不良反應(yīng)，發(fā)生率>1% 成人患者(N=118)
心血管方面：心動過緩5%，低血壓4%，心動過速2%
神經(jīng)系統(tǒng)：不安7%
呼吸系統(tǒng)：喉痙攣8%，呼吸道阻塞8%，屏息5%，咳嗽增加5%
兒童患者(N=507)
心血管方面：心動過速6%，低血壓4%
神經(jīng)系統(tǒng)：不安15%
呼吸系統(tǒng)：屏息5%，咳嗽增加5%，喉痙攣3%，呼吸停止2%
消化系統(tǒng)：分泌物增多2%
維持期和蘇醒期的不良反應(yīng)，發(fā)生率>1%(N=2906)
整體狀況：發(fā)燒1%，顫抖6%，體溫過低1%，躁動1%，頭痛1%
心血管方面：低血壓11%，高血壓2%，心動過緩5%，心動過速2%
神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡9%，不安9%，眩暈4%，分泌物增多4%
消化系統(tǒng)：惡心25%，嘔吐18%
呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加11%，屏息2%，喉痙攣2%
臨床試驗中的所有患者(N=2906)，整個麻醉過程中的不良事件，發(fā)生率1.5mg/dl的腎損傷患者中評價七氟烷對腎功能的影響。14名患者吸入七氟烷與12名吸入異氟烷的患者進行比較。在另一項研究中，21名吸入七氟烷的患者與20名吸入思氟烷的患者進行比較。使用七氟烷的患者中有7%的患者肌酐水平升高，使用異氟烷的患者中有8%的患者肌酐水平升高，使用恩氟烷的患者中有10%的病人肌酐水平升高。因為參加試驗的腎損傷患者(基礎(chǔ)血漿肌酐>1.5mg/dL)的數(shù)量較少，在這個群體中使用七氟烷的安全性未能完全確立。因此，七氟烷用于腎損傷患者時應(yīng)謹慎(參見警告)。****

藥理毒理藥理作用
七氟烷是用于全身麻醉誘導和維持的吸入麻醉藥。
毒理研究
遺傳毒性：七氟烷Ames試驗、小鼠微核試驗、小鼠淋巴瘤誘變試驗、人淋巴細胞培養(yǎng)試驗、哺乳動物細胞轉(zhuǎn)化試驗和32P DNA加合試驗中均未見致突變作用，在哺乳動物細胞試驗中也未引起染色體異常。
生殖毒性：大鼠和家兔試驗結(jié)果顯示，七氟烷在最小無毒劑量0.3MAC（最小肺泡內(nèi)濃度）時對動物生育力和胚胎均無明顯損害。本品在體內(nèi)被迅速排出，麻醉后24小時在乳汁中的藥物已無臨床意義。

藥代動力學吸收和分布
[u]溶解度[/u]：因為七氟烷在血中的低溶解度(37℃時的血/氣分配系數(shù)為0.63～0.69)，在肺泡和動脈的分壓平衡之前，七氟烷在血中的溶解量最小。因此在麻醉誘導時，肺泡(呼氣末)濃度(FA)與吸入濃度(F1)的比率有一個快速提高的過程。
[u]麻醉誘導[/u]：在七個健康男性志愿者的研究中，吸入70%N2O/30%O2 30分鐘后，再吸入30分鐘的1.0%七氟烷和0.6%異氟烷，在所有觀察點，七氟烷的FA/F1比率均高于異氟烷。肺泡濃度達到吸入濃度的50%所需的時間，異氟烷為4-8min，七氟烷約為1min。
從上述研究中得出的七氟烷FA/F1數(shù)據(jù)與另一研究中測得的其他鹵代醚的FA/F1數(shù)據(jù)相比較，當所有數(shù)據(jù)與異氟烷進行標準化處理后，顯示出七氟烷的攝取、分布速度大于異氟烷和氟烷，小于地氟烷。結(jié)果見圖3：

[u]麻醉復蘇[/u]：七氟烷的低溶解度有利于經(jīng)肺快速消除。該消除速率可定量表示為麻醉終止(FA)時(呼氣末)的肺泡濃度與吸入麻醉終止所即刻測得的肺泡濃度(Fao)的變化率。在前面健康受試者的研究中表明，七氟烷的消除速率類似于地氟烷，但大于氟烷和異氟烷。結(jié)果見圖4：
[u]與蛋白質(zhì)的結(jié)合[/u]：七氟烷對血清和組織蛋白中的藥物置換效應(yīng)還未被研究。其他氟化揮發(fā)性麻醉劑對血清和組織蛋白中的藥物置換效應(yīng)已經(jīng)在體外實驗中被觀察到，但有關(guān)這種置換的臨床意義還不清楚。對于正在服用高結(jié)合率、低分布容積藥物(例如苯妥因)的患者，在吸入七氟烷麻醉的臨床研究中，沒有發(fā)現(xiàn)不適效應(yīng)。
[u]代謝[/u]：七氟烷通過細胞色素P450 2E1進行代謝，生成六氟異丙醇(簡稱HFIP)并釋放無機氟化物和CO2。HFIP一旦生成，馬上和葡萄糖醛酸結(jié)合，并從尿中排泄。七氟烷其他的消除途徑還未被證實。體內(nèi)代謝研究提示，大約有5%劑量的七氟烷可以被代謝。
細胞色素P450 2E1是七氟烷代謝中主要的同工酶，它能被長期服用異煙肼、乙醇后誘導產(chǎn)生。這類似于異氟烷和恩氟烷的代謝，而區(qū)別于由多種細胞色素P450同工酶代謝的甲氧基氟醚。七氟烷的代謝不被巴比妥酸鹽誘導。如圖5所示，在大部分病例中，無機氟化物的濃度峰值出現(xiàn)在七氟烷麻醉結(jié)束的兩小時內(nèi)，在麻醉48小時后大多數(shù)病例(67%)返回基線。七氟烷快速且全面的經(jīng)肺消除特性，減少了需代謝排除的麻醉劑數(shù)量。

[u]消除[/u]：七氟烷吸入劑量中3.5%以無機氟化物的形式出現(xiàn)在尿里。對氟化物的研究顯示：50%的氟化物不是通過腎臟消除的(通過氟化物的骨質(zhì)攝取)。
氟離子的藥代動力學
氟離子的濃度通常受麻醉時間、七氟烷吸入濃度和麻醉混合氣體組成的影響。單純吸入七氟烷維持麻醉，麻醉時間從1小時到6小時，氟化物的峰濃度在12μM-90μM之間。正如圖6所示，峰濃度出現(xiàn)在麻醉結(jié)束的兩小時內(nèi)，多數(shù)人群在麻醉10小時后，氟化物的濃度少于25μM(475ng/ml)。氟化物的半衰期在15-23小時之間。
已有報道，吸入氟烷后，血清中的無機氟化物濃度]50μM，這與血管加壓素抗性、尿頻、腎衰的發(fā)展相關(guān)聯(lián)。在七氟烷的臨床試驗中，沒有與氟離子水平提高有關(guān)的毒性的報道。

重復給藥后以及特殊人群中的氟化物濃度：分別在普通外科病人和特殊病人中，已經(jīng)檢測出七氟烷單次、長期和重復給藥后的氟化物的濃度，氟化物的藥代動力學參數(shù)也已測定。
和健康人比較，氟離子的半衰期在腎功能缺損的患者中延長，但同樣的現(xiàn)象沒有出現(xiàn)在老年患者中。對8位肝損傷患者的研究提示，氟離子的半衰期略有延長。腎損傷患者的平均半衰期大約是33個小時(變化范圍為21-61小時)，而健康受試者的平均半衰期大約是21小時(變化范圍為10-48小時)。老年患者(大于65歲)的平均半衰期大約是24小時(變化范圍為18-72小時)。肝損傷患者的平均半衰期則為23小時(變化范圍為16-47小時)。特殊群體中氟化物的平均最大濃度值(Cmax)如下所示：

藥效學
七氟烷麻醉的深度隨著吸入濃度的變化而迅速變化。
在七氟烷的臨床實施中，評價了下列復蘇指標：
1.用藥結(jié)束到復蘇事件的時間：
·拔除氣管插管的時間(拔管時間)
·患者聽到語言指示后睜開眼睛所需要的時間(恢復時間)
·對簡單命令(例如擠壓我的手)或目的性運動的反應(yīng)時間(對命令做出反應(yīng)時間，定位時間)
2. 認知功能和協(xié)調(diào)運動恢復的評價：
·神經(jīng)運動狀態(tài)試驗(Digit Symbol Substitution Test[DSST]，Treiger Dot Test)
·主觀(視覺模擬鎮(zhèn)痛[VAS])和客觀(客觀疼痛-不適度比率[OPDS])評價結(jié)果
·到麻醉后第一次給予止痛藥的時間
·麻醉后患者狀態(tài)的評價
3.其他的復蘇時間：
·達到Aldrete評分≥8的時間
·患者達到標準可以離開復蘇室所需要的時間
·到患者出院的時間
·到患者能夠無眩暈感站立或坐下的時間
這些復蘇指點總結(jié)如下：

對心血管的作用
對14位健康志愿者(18-35歲)的七氟烷研究中，在控制呼吸期間，比較七氟烷-O2 (Sevo/O2)和七氟烷-N2O/O2 (Sevo/N2O/O2)麻醉7小時的血液動力學參數(shù)的變化，如圖7-10所示：

七氟烷是一種劑量相關(guān)的心臟抑制劑，在2MAC以下不會引起心率加快。
一項對接受了經(jīng)蝶骨垂體切除術(shù)的成年患者進行的研究中，比較七氟烷與異氟烷麻醉下，腎上腺素導致的心律失常作用。發(fā)現(xiàn)引起多源性室性心律失常時腎上腺素的閾劑量(即心律失常的第一個訊號出現(xiàn)時的劑量)，不論七氟烷還是異氟烷麻醉，均為5mcg/kg。因此，腎上腺素與七氟烷的相互作用與異氟烷的相互作用大致相同。

貯藏室溫15°-30℃(59°-86°F)保存。
每次使用后瓶蓋都應(yīng)仔細蓋好。

包裝鋁瓶裝250ml/瓶，6瓶/箱；
鋁瓶裝250ml/瓶，1瓶/盒。

有效期24個月。

執(zhí)行標準進口藥品注冊標準：JX200903151