【創(chuàng)作培育計劃】全球首個吸入式新冠疫苗在中國獲批，它的優(yōu)勢在哪，又有何缺點?

最近，國內(nèi)不斷反復的新冠疫情影響著我們每個人的生活。

新冠疫苗是這三年抗疫戰(zhàn)爭中我們的有力武器之一，但隨著病毒的變異，病毒對疫苗的逃逸性不斷提高，科學家和醫(yī)藥企業(yè)對新型新冠疫苗的研發(fā)也在緊鑼密鼓地進行。

自2021年起，國內(nèi)外藥企都在競相研發(fā)“吸入式新冠疫苗”。最新消息顯示，我國康希諾生物公司研發(fā)的吸入式新冠疫苗被國家藥監(jiān)局納入緊急使用，成為了全球首個吸入式新冠疫苗。

值得一提的是，鼻吸式新冠疫苗并無缺點，根據(jù)相關(guān)資料顯示，鼻吸式疫苗主要的缺點是劑量難以控制，少部分使用者可能會有輕微的不良反應，同其他疫苗副作用類似，過1-2天可自行消退。另外，如果使用者在用藥期間，出現(xiàn)哮喘及其他嚴重的呼吸道疾病，該類型的疫苗可能不適合使用。

至于此次吸入式霧化疫苗獲批，它會給我們抗擊新冠帶來怎樣的幫助？

徐詩露 | 撰文

在全球的疫苗研究炙手可熱的今天，很多人都在關(guān)注mRNA疫苗的研發(fā)和普及。實際上，除了mRNA疫苗，吸入式新冠疫苗的研發(fā)也變得熱火朝天。

全球首個吸入式新冠疫苗是怎么回事？相比較于肌肉注射，它有哪些特別之處？

最新消息：全球首個吸入式新冠疫苗獲批

2022年9月4日，康希諾生物官網(wǎng)報道，他們研發(fā)的全球首個“吸入用新冠疫苗”在中國緊急獲批上市投入使用。

這款疫苗是一款重組新型冠狀病毒疫苗（5型腺病毒載體），取名為“克威莎霧優(yōu)”，經(jīng)國家衛(wèi)生健康委提出建議，國家藥品監(jiān)督管理局組織論證，同意作為加強針納入緊急使用。

據(jù)康希諾公司介紹，克威莎霧優(yōu)是在2021年推出的“肌注型腺病毒載體新冠疫苗克威莎”的基礎(chǔ)上，對給藥方式進行了創(chuàng)新，用霧化器將疫苗霧化成微小顆粒，通過口腔吸入的方式完成接種，相當于是肌肉注射疫苗的升級版。這個接種過程無需針刺，一呼一吸間即可獲得高效免疫保護。

克威莎霧優(yōu)的臨床效果怎么樣？該疫苗的臨床數(shù)據(jù)于2022年8月1日發(fā)表在《柳葉刀·呼吸醫(yī)學》（Lancet Respiratory Medicine）上，題為“Safety and immunogenicity of heterologous boost immunisation with an orally administered aerosolised Ad5-nCoV after two-dose priming with an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in Chinese adults: a randomised, open-label, single-centre trial”。

通過這篇論文，我們了解到2021年9月14日至16日期間，研究人員對招募到的445名志愿者進行篩查，最終選擇了420名適合的受試者（均滿足18歲以上并已完成2劑滅活疫苗），所有受試者隨機平均分為三組：

1. 低劑量霧化組：140名將低劑量吸入霧化的克威莎（0.1mL）
2. 高劑量霧化組：140名高劑量吸入用霧化的克威莎（0.2mL）
3. 肌肉注射組：140名肌肉注射科興滅活疫苗進行加強免疫

受試者篩選和試驗過程 | thelancet.com根據(jù)論文數(shù)據(jù)，在免疫原性方面，在霧化組中，在吸入霧化克威莎加強疫苗7天后，低劑量吸入組和高劑量吸入組的中和抗體反應均比肌肉注射滅活疫苗組高，且抗體效果持久性強。

具體來說，接種疫苗的第14天時，低劑量和高劑量組對原始新冠毒株的血清中和抗體濃度顯著高于科興組，其中低劑量組中和抗體滴度是科興組的9.5倍，高劑量組是科興組的9.1倍；加強疫苗后第28天，低劑量組抗原始性新冠病毒的血清中和抗體濃度是科興組的26.36倍，高劑量組為18.38倍。

加強疫苗接種前后針對野生型SARS-CoV-2的中和抗體

在安全性方面，在進行加強接種后28天內(nèi)，霧化吸入組均沒有報告嚴重的不良反應，也沒有出現(xiàn)臨床上顯著的肺功能異常。

從試驗中發(fā)生的不良反應具體來說，在加強疫苗接種后14天內(nèi)，低劑量組有26名（19%）受試者、高劑量組33名（24%）和科興組54名（39%）報告了不良反應，其中吸入組出現(xiàn)了疲勞、頭痛和發(fā)燒，而肌肉注射組出現(xiàn)了肌肉疼痛。

接種加強疫苗后14天內(nèi)發(fā)生不良反分析（吸入霧化克威莎的參與者的不良反應發(fā)生率低于肌肉注射）| thelancet.com研究結(jié)果表明，接受霧化克威莎的參與者的不良反應發(fā)生率低于接受肌肉注射滅活疫苗加強劑的參與者。在先前接種過兩針滅活疫苗的成年人中，使用霧化克威莎進行異源增強免疫是安全的，并且霧化克威莎比同源的第三劑肌肉注射滅活病毒誘導了更高濃度的中和抗體。

正如康希諾表示，克威莎霧優(yōu)讓人在“一呼一吸間即可獲得高效免疫保護”，它也因為這個突破性創(chuàng)新得到了多國媒體的關(guān)注。

我們不禁好奇，在新冠疫苗高手云集的賽道上，克威莎霧優(yōu)自身最突出的優(yōu)勢在哪里，這種創(chuàng)新的給藥方式是否能夠更有針對性地對抗新冠突變毒株？

吸入式霧化疫苗的優(yōu)勢：誘導黏膜免疫，切斷感染路徑

目前，新冠疫苗的研發(fā)困境在于，新冠病毒不斷變異，逃逸性增強后，現(xiàn)有疫苗的有效性在不斷降低，即使是在2022年底可能上市的奧密克戎特異性疫苗，也可能隨著時間的推移對新變體的免疫效果減弱。這個問題引發(fā)了社會各界的擔憂。

而且，目前市面上的新冠疫苗在降低重癥風險方面取得了非?？捎^的成果，但它們在降低感染概率和病毒傳播速度的問題上卻顯得比較不盡如人意。

除此之外，奧密克戎毒株的特性是，它們往往聚集在感染上呼吸道：鼻子、喉嚨和呼吸道，對肺部的傷害比原始毒株要小得多。早在2022年1月，劍橋大學病毒學家拉文德拉·古普塔（Ravindra Gupta）教授就提出，奧密克戎已經(jīng)變成了“上呼吸道疾病”。

至此我們就可以理解肌肉注射疫苗的缺陷所在了——它們雖然能夠提供組織層面的黏膜免疫，但是其免疫效果會隨著時間的推移快速下降。通過《自然》（Nature）雜志最近的一篇報道的一篇報道，可揭示了其中的原理。

肌內(nèi)注射誘導的免疫反應和特異性抗體更容易進入血液循環(huán)系統(tǒng)，但是它們在鼻腔和肺部的含量不夠高，無法在病毒侵入時迅速達到免疫效果，這些抗體從血液中抵達呼吸道，需要一定的反應時間，但病毒入侵我們?nèi)梭w通常就是抓住了這個時間差，因此很多人就在這段時間內(nèi)被感染。

有專家表示，“這些呼吸道黏膜組織中的免疫細胞在感染部位充當哨兵，他們可以更快地采取行動?！?/p>

此前，2022年7月19日一篇發(fā)表在《科學·免疫學》（Science Immunology）雜志的論文也顯示，人們需要使用接種黏膜加強疫苗等方式，來在呼吸道中建立強大的免疫力，以對抗新冠奧密克戎毒株以及今后可能出現(xiàn)的毒株。

克威莎霧優(yōu)則通過“接種黏膜加強疫苗”的思路，直接對新冠疫苗的給藥方式做了創(chuàng)新，將霧化的疫苗通過口腔吸入的方式完成對人體的接種。

根據(jù)研究人員推導，它不僅能激發(fā)體液免疫和細胞免疫，還能刺激鼻腔和氣道組織中的抗體，達到高效誘導黏膜免疫的目的，最終實現(xiàn)三重免疫保護，不僅能阻斷新冠病毒的感染，還能有效抑制病毒的傳播。此外，使用霧化吸入方式免疫是無痛的，且擁有更高的可及性。

馬里蘭州貝塞斯達的美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）細胞免疫學主任羅伯特·賽德（Robert Seder）表示，“僅僅依靠注射疫苗來抑制新冠變異毒株可能不是最佳方法，想要加強對病毒傳播的抑制，我們可能需要改變新冠加強針的注射方式，以增強粘膜的免疫反應?！?/p>

斯克里普斯研究中心（Scripps Research）埃里克·托波爾（Eric Topol）博士等著名科學家也在呼吁，希望美國政府加快開發(fā)吸入和鼻腔噴霧疫苗的研究，他們認為這類疫苗可能比注射疫苗更適合針對奧密克戎毒株的感染。

實際上，國外也有許多實驗室也在研究吸入式疫苗，但在研究成果方面，中國還是快人一步。

全球黏膜疫苗發(fā)展：層出不窮，但依然稍遜一籌

根據(jù)2022年9月6日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上的一篇論文顯示，針對黏膜的疫苗研發(fā)并非個例，目前全球至少有9種粘膜疫苗被批準用于人類，它們是用來對抗脊髓灰質(zhì)炎病毒、流感和霍亂等病原體的。其中有8種疫苗是口服的，還有1種針對流感的黏膜疫苗是鼻腔接種的。

這篇報道指出，根據(jù)英國倫敦健康分析公司Airfinity的數(shù)據(jù)，全球約有100種粘膜新冠疫苗正在開發(fā)中。其中大約20項已經(jīng)進入人體臨床試驗，有2項在中國，除了康希諾出品的克威莎已經(jīng)獲批之外，北京萬泰生物智藥公司的鼻噴疫苗也已經(jīng)在進行III期臨床試驗。

全球約有100種粘膜COVID-19疫苗正在開發(fā)中 | nature.com有趣的是，雖然伊朗在2021年10月就批準了新冠黏膜疫苗的緊急使用權(quán)，并已向衛(wèi)生部提供了至少500萬劑，但是該研究所至今沒有公布相關(guān)臨床試驗數(shù)據(jù)。俄羅斯也已經(jīng)批準了一種新冠粘膜疫苗進入市場，但同樣也未公布數(shù)據(jù)，因此未得到國際同行的認可。

針對鼻腔疫苗的前景，專家們怎么看？

針對吸入式鼻腔新冠疫苗的優(yōu)勢和前景，最近有科學家在《科學》雜志上發(fā)表評論，特別指出了吸入式鼻腔疫苗的特點，我們來看看他們怎么說。

2022年7月21后，也就是在威克莎霧優(yōu)獲批之前不久，托波爾博士和耶魯大學免疫生物系醫(yī)學院的巖崎明子（Akiko Iwasaki）聯(lián)合發(fā)文，提出了鼻腔疫苗的重要性。

他們指出，在新冠大流行之初，病毒有意義的變異速度緩慢，但是隨著傳播性和免疫逃逸的增加，疫苗阻斷感染和傳播的能力明顯下降，而這方面的臨床研究卻遠遠不夠。因此，這也凸顯了鼻腔疫苗的研發(fā)前景，這類疫苗可以誘發(fā)粘膜免疫，對肌內(nèi)注射的效果進行補充甚至增強。

當然，兩位學者也在文中指出，鼻腔疫苗的研發(fā)仍然困難，臨床上被驗證出有效并安全的鼻腔疫苗非常有限，美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）曾批準了一款用于流感的鼻腔疫苗，但是其實際效果與肌肉注射的流感疫苗相當，其適用人群也十分有限。

但是，兩位學者還指出，隨著病毒繼續(xù)變異和逃逸，我們迫切需要實現(xiàn)群體呼吸道粘膜免疫。在個人和群體層面切斷病毒傳播鏈將使人們能夠更好地控制病毒傳播，這也有助于減少長新冠的患病率或降低新冠死亡率。

令托波爾和巖崎明子沒想到的是，在他們發(fā)表這篇社論后的一個半月，中國就已經(jīng)將吸入式疫苗推向前沿。期待在不久的將來，我們可以看到更加有說服力的臨床數(shù)據(jù)，或許還能親自體驗這款吸入式的新冠疫苗。

參考資料

1. 康希諾生物 CanSinoBIO (cansinotech.com.cn)
2. China Approves World’s First Covid Vaccine You Inhale - Bloomberg
3. Respiratory mucosal immunity against SARS-CoV-2 following mRNA vaccination | Science Immunology
4. China approves the world's first inhaled COVID-19 vaccine, from Cansino | Fortune
5. Operation Nasal Vaccine—Lightning speed to counter COVID-19 | Science Immunology
6. How nasal-spray vaccines could change the pandemic (nature.com)

Safety and immunogenicity of heterologous boost immunisation with an orally administered aerosolised Ad5-nCoV after two-dose priming with an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in Chinese adults: a randomised, open-label, single-centre trial - The Lancet Respiratory Medicine

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