骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組異質(zhì)性克隆性造血干細(xì)胞疾病,低危MDS是使用預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS)進(jìn)行定義的,低危MDS的占MDS總患者的1/2以上,所以對(duì)于臨床治療MDS非常重要。以下對(duì)低危MDS的診治新思路進(jìn)行綜述。
適當(dāng)?shù)?/strong>維持輸血和延遲治療
大多數(shù)較低危MDS患者有一定程度的貧血。這些病人的貧血可以分為三類:一類是不需要輸血,血紅蛋白水平可以耐受;一類是輸血依賴性不高,每16周輸血3到7單位pRBC;還有一類是輸血依賴性高,每16周輸血≥8單位pRBC。沒(méi)有一項(xiàng)前瞻性研究能夠證明治療較低危MDS的藥物或藥物的早期使用能夠比持續(xù)輸血更具有生存優(yōu)勢(shì)。因此,對(duì)于那些沒(méi)有輸血依賴、生活質(zhì)量不錯(cuò)的MDS患者來(lái)說(shuō),定期觀察,維持輸血和延遲治療也是合適的。
對(duì)于輸血依賴性不高的MDS患者,只有當(dāng)治療對(duì)患者的負(fù)擔(dān)小于輸血本身時(shí),才應(yīng)開(kāi)始治療。因此,每5周接受1個(gè)單位pRBC的患者可能更喜歡輸血,而不是每3周進(jìn)行一次藥物治療。有頻繁輸血需求和生活質(zhì)量較差的患者可能會(huì)喜歡更快進(jìn)行治療,最常見(jiàn)的是促紅細(xì)胞生成劑ESA。
促紅細(xì)胞生成素和類似物不是萬(wàn)能藥
ESA被大多數(shù)管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于慢性貧血,并非專用于MDS。對(duì)于所有患者,對(duì)ESA的反應(yīng)率在20%-40%之間,在那些血清促紅細(xì)胞生成素(EPO)基線水平低(<500 U/L,理想情況下<100 U/L)且不需要輸血的患者中,對(duì)ESA的反應(yīng)率往往較高[11,12]。
阿法達(dá)貝泊汀是一種蛋白,與腎臟分泌的促紅細(xì)胞生成素作用相似,通過(guò)刺激骨髓,促進(jìn)紅細(xì)胞生成。2001年被FDA批準(zhǔn)用于治療慢性腎功能衰竭引起的貧血,2002年獲準(zhǔn)用于非骨髓性惡性腫瘤化療所致貧血患者。一項(xiàng)最近的研究將147名輸血負(fù)擔(dān)輕(42%)和無(wú)輸血負(fù)擔(dān)(58%)的較低危MDS患者以2:1的比例隨機(jī)分配至阿法達(dá)貝泊汀治療組(每3周500ug,或增加至每2周500ug)或安慰劑組。在最初的24周(研究的盲期)中阿法達(dá)貝泊汀組輸血發(fā)生率為36%,安慰劑組為59%(P=0.008)。在阿法達(dá)貝泊汀治療的患者中,只有14.7%的患者出現(xiàn)血液學(xué)改善,而安慰劑組為0%(P=0.016),兩組患者的生活質(zhì)量沒(méi)有差異。在研究的48周開(kāi)放標(biāo)簽期內(nèi),阿法達(dá)貝泊汀治療組的血液學(xué)改善率上升到35%。平均反應(yīng)時(shí)間為235天(SE,21天)。
因此,盡管ESA使用方便,但它并不是治療MDS的萬(wàn)靈藥。一旦藥物治療無(wú)反應(yīng),可供選擇的其他治療手段有限。
鐵螯合劑
鐵螯合治療雖然得到了大力推廣,但在前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中從未證明它能夠延長(zhǎng)OS。因此,盡管嚴(yán)重輸血依賴的較低危MDS患者在發(fā)現(xiàn)鐵沉積引起器官衰竭證據(jù)后可以考慮鐵螯合治療,它的使用仍應(yīng)謹(jǐn)慎。
羅特西普(luspatercept)
luspatercept是一種ActRIIB/IgG1 Fc融合蛋白,能夠阻滯轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β從而抑制Smad2/3異常信號(hào)通路,促進(jìn)晚期紅細(xì)胞的成熟。在58例伴貧血的較低危MDS患者(其中11例不需要輸血)的單組研究中,每3周給予1.75 mg/kg劑量的luspatercept。在42例可評(píng)價(jià)患者中,有16例(38%)脫離輸血,51例接受高劑量luspatercept治療的患者中有32例(61%)獲得血液學(xué)改善。
SF3B1突變是一種與環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞相關(guān)的分子學(xué)異常,在SF3B1突變的患者中,貧血改善的比例可達(dá)77%。因此,一項(xiàng)隨訪試驗(yàn)對(duì)較低危的輸血依賴MDS-RAS進(jìn)行了隨機(jī)化研究,其中大多數(shù)伴SF3B1突變,以2:1的比例接受luspatercept或安慰劑治療。患者要么是使用ESA無(wú)效,要么是血清EPO水平高。研究的主要終點(diǎn)為脫輸持續(xù)8周或更長(zhǎng)時(shí)間,經(jīng)luspatercept治療后脫輸率可達(dá)38%,而安慰劑組為13%(P<0.0001)。反應(yīng)的中位持續(xù)時(shí)間為31周(21-41周)。luspatercept組和安慰劑組的不良事件發(fā)生率相當(dāng)。