低危骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展——改善MDS患者貧血的思路

大多數(shù)較低危MDS患者有一定程度的貧血。這些病人的貧血可以分為三類：一類是不需要輸血，血紅蛋白水平可以耐受；一類是輸血依賴性不高，每16周輸血3到7單位pRBC；還有一類是輸血依賴性高，每16周輸血≥8單位pRBC。沒(méi)有一項(xiàng)前瞻性研究能夠證明治療較低危MDS的藥物或藥物的早期使用能夠比持續(xù)輸血更具有生存優(yōu)勢(shì)。因此，對(duì)于那些沒(méi)有輸血依賴、生活質(zhì)量不錯(cuò)的MDS患者來(lái)說(shuō)，定期觀察，維持輸血和延遲治療也是合適的。

對(duì)于輸血依賴性不高的MDS患者，只有當(dāng)治療對(duì)患者的負(fù)擔(dān)小于輸血本身時(shí)，才應(yīng)開(kāi)始治療。因此，每5周接受1個(gè)單位pRBC的患者可能更喜歡輸血，而不是每3周進(jìn)行一次藥物治療。有頻繁輸血需求和生活質(zhì)量較差的患者可能會(huì)喜歡更快進(jìn)行治療，最常見(jiàn)的是促紅細(xì)胞生成劑ESA。

促紅細(xì)胞生成素和類似物不是萬(wàn)能藥

ESA被大多數(shù)管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于慢性貧血，并非專用于MDS。對(duì)于所有患者，對(duì)ESA的反應(yīng)率在20%-40%之間，在那些血清促紅細(xì)胞生成素（EPO）基線水平低（＜500 U/L，理想情況下＜100 U/L）且不需要輸血的患者中，對(duì)ESA的反應(yīng)率往往較高[11,12]。

阿法達(dá)貝泊汀是一種蛋白,與腎臟分泌的促紅細(xì)胞生成素作用相似,通過(guò)刺激骨髓,促進(jìn)紅細(xì)胞生成。2001年被FDA批準(zhǔn)用于治療慢性腎功能衰竭引起的貧血,2002年獲準(zhǔn)用于非骨髓性惡性腫瘤化療所致貧血患者。一項(xiàng)最近的研究將147名輸血負(fù)擔(dān)輕（42%）和無(wú)輸血負(fù)擔(dān)（58%）的較低危MDS患者以2:1的比例隨機(jī)分配至阿法達(dá)貝泊汀治療組（每3周500ug，或增加至每2周500ug）或安慰劑組。在最初的24周（研究的盲期）中阿法達(dá)貝泊汀組輸血發(fā)生率為36%，安慰劑組為59%（P=0.008）。在阿法達(dá)貝泊汀治療的患者中，只有14.7%的患者出現(xiàn)血液學(xué)改善，而安慰劑組為0%（P=0.016），兩組患者的生活質(zhì)量沒(méi)有差異。在研究的48周開(kāi)放標(biāo)簽期內(nèi)，阿法達(dá)貝泊汀治療組的血液學(xué)改善率上升到35%。平均反應(yīng)時(shí)間為235天（SE，21天）。

因此，盡管ESA使用方便，但它并不是治療MDS的萬(wàn)靈藥。一旦藥物治療無(wú)反應(yīng)，可供選擇的其他治療手段有限。

鐵螯合劑

鐵螯合治療雖然得到了大力推廣，但在前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中從未證明它能夠延長(zhǎng)OS。因此，盡管嚴(yán)重輸血依賴的較低危MDS患者在發(fā)現(xiàn)鐵沉積引起器官衰竭證據(jù)后可以考慮鐵螯合治療，它的使用仍應(yīng)謹(jǐn)慎。

羅特西普（luspatercept）

luspatercept是一種ActRIIB/IgG1 Fc融合蛋白，能夠阻滯轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β從而抑制Smad2/3異常信號(hào)通路，促進(jìn)晚期紅細(xì)胞的成熟。在58例伴貧血的較低危MDS患者（其中11例不需要輸血）的單組研究中，每3周給予1.75 mg/kg劑量的luspatercept。在42例可評(píng)價(jià)患者中，有16例（38%）脫離輸血，51例接受高劑量luspatercept治療的患者中有32例（61%）獲得血液學(xué)改善。

SF3B1突變是一種與環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞相關(guān)的分子學(xué)異常，在SF3B1突變的患者中，貧血改善的比例可達(dá)77%。因此，一項(xiàng)隨訪試驗(yàn)對(duì)較低危的輸血依賴MDS-RAS進(jìn)行了隨機(jī)化研究，其中大多數(shù)伴SF3B1突變，以2:1的比例接受luspatercept或安慰劑治療。患者要么是使用ESA無(wú)效，要么是血清EPO水平高。研究的主要終點(diǎn)為脫輸持續(xù)8周或更長(zhǎng)時(shí)間，經(jīng)luspatercept治療后脫輸率可達(dá)38%，而安慰劑組為13%（P＜0.0001）。反應(yīng)的中位持續(xù)時(shí)間為31周（21-41周）。luspatercept組和安慰劑組的不良事件發(fā)生率相當(dāng)。