霍亂不是甲類傳染病嗎，為啥武大的病例不危險？

同樣是霍亂，有些菌株可能就是個“潤腸通便”，而有些菌株卻能“吸粉百萬”。夏季炎熱，高溫當前，注意補水，預防腹瀉，才是我們真正應該關注的事情。

撰文 | 李慶超（山東師范大學）

本周初，網(wǎng)上曝出武漢大學有一位學生出現(xiàn)感染性腹瀉，診斷為霍亂。霍亂，堪稱“跑肚之王”，腹瀉界的扛把子，是我國法定傳染病中唯二的甲類傳染病之一（另一個是鼠疫），令人聞之色變。這種急性腹瀉疾病，若不加以治療，可在數(shù)小時內(nèi)使人死亡。

自十九世紀從印度恒河三角洲蔓延至世界各地以來，霍亂已造成數(shù)百萬人死亡。目前，世界范圍內(nèi)霍亂每年感染大約130萬至400萬人，導致2.1萬至14.3萬人死亡[1]。

圖1：鼠疫又稱黑死病，而霍亂又稱藍死病，霍亂患者因嚴重脫水而導致皮膚呈灰藍色。[2]

霍亂如此可怕，為何官方反應卻如此淡定，7月12日就解除了宿舍封控[3]，難道不害怕暴發(fā)流行嗎？這，要從霍亂弧菌本身講起。

尋找亂原——霍亂弧菌的發(fā)現(xiàn)

早在公元前五世紀，梵文中就有霍亂的記載。歷史上人們常?；\罩在對這種瘟疫的恐懼之中，而對霍亂發(fā)生的原因卻知之甚少。一直到十九世紀中葉，第三次全球霍亂大流行期間，人們還認為霍亂是由“瘴氣”——壞空氣——所引起的。

現(xiàn)在看來，這種理論當然是不正確的，但總比“惡靈附體”的解釋強多了。對霍亂認識的第一次歷史性突破是由英國醫(yī)生約翰·斯諾（John Snow，1813-1858）所提出的。斯諾經(jīng)過對英國倫敦發(fā)生的霍亂疫情詳細調查，將霍亂傳播源頭鎖定在水源上。

圖2：約翰·斯諾及其1854年調查時所用的地圖。右圖黑色粗線表示霍亂病例，這些病例集中在一臺抽水機附近。丨來源：Wikipedia

斯諾的研究證實，霍亂流行是水源受污染造成的；后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，霍亂是一種口-糞傳播疾病，這一發(fā)現(xiàn)為怎樣預防霍亂提供了理論依據(jù)。斯諾的研究可以說是公共衛(wèi)生學歷史上一重大事件，也開創(chuàng)了流行病學研究的先河。（詳見《他用數(shù)學預言流行病起源，含冤30年后終于得到承認》）

霍亂的病原是什么？在斯諾進行流行病學調查的幾乎同時代，意大利醫(yī)生菲利波·帕西尼（Filippo Pacini，1812-1883）對霍亂死者進行尸檢，并在糞便和腸黏膜中發(fā)現(xiàn)了很多逗號狀的細菌。但帕西尼并未能成功分離這種細菌，也未能證明這種新細菌與霍亂的關系。

三十年后，1880年代，德國生物學家羅伯特·科赫（Robert Koch，1843-1901）在研究霍亂時也發(fā)現(xiàn)了這種逗號樣的細菌，并獲得了這種細菌的純培養(yǎng)物（只含有一種微生物的培養(yǎng)基）?？坪照J為，這就是導致霍亂的病原體。但是，用這種形似逗號的細菌去感染動物，卻沒有導致類似霍亂的疾病。他通過自己創(chuàng)建的“科赫法則”來證明細菌與疾病間關系的努力失敗了！

后來猜測，這可能是因為當時所使用的實驗動物本身已經(jīng)對這種逗號樣細菌產(chǎn)生了免疫力。

圖3：霍亂弧菌（Vibrio cholerae）的發(fā)現(xiàn)者菲利波·帕西尼（左）和科赫（中）。前者比后者早30余年，最終“霍亂弧菌”的名字也是根據(jù)前者的命名而定下的。霍亂弧菌（右）像是一個帶有長尾巴的逗號。丨來源：wikipedia

霍亂弧菌是具有高度運動性的逗號形革蘭氏陰性菌，長1.3微米，直徑0.3微米，平均游動速度達到75.4微米/秒，相當于一個一米八的運動員，每秒跑一百多米（按照身長比例計算）。

霍亂是由霍亂弧菌引起的。但實際上，霍亂弧菌的大多數(shù)感染者都是無癥狀或僅有輕微癥狀，只有O1和O139兩種血清型的霍亂弧菌能夠引起大規(guī)模疫情。因此大可不必看到“霍亂”二字就慌張，而要看病菌的毒力如何。

關于武漢大學一例霍亂病例處置情況的通報霍亂毒素——恐怖分子的大殺器

所謂毒力（virulence），是指病原體對宿主造成損害的能力，或稱致病力。細菌可以通過黏附（結合宿主或細胞表面）、定殖（在特定位置進行繁殖）、侵入（進入機體或細胞）、免疫抑制（抑制宿主免疫系統(tǒng)對自身的清除）和毒素（有毒物質）這五方面來致病。

圖4：細菌導致宿主疾病的基本過程。細菌任何有利于自身完成上述過程的因素均可稱為毒力因子。[4]

嚴重的、致死性的霍亂病例腹瀉時排出高度液態(tài)的“米泔水”狀糞便，未得到救治的霍亂患者每天可能產(chǎn)生10-20升的米泔水樣糞便。照這個速度，一個80公斤的漢子，四五天就要流干了。是什么讓高致病性的霍亂具有如此毒性呢？

圖5：同樣是霍亂，有些菌株可能就是個“潤腸通便”，而有些菌株卻能“吸粉百萬”。圖源|1912年法國雜志《小新聞報》（Le Petti Journal）的封面。

這個問題直到二十世紀中葉才被印度科學家桑布·納特·德（Sambhu Nath De，1915-1985）所解決：他發(fā)現(xiàn)了霍亂毒素（Cholera toxin，CTX）。桑布·納特·德使用在兔子身上進行的回腸環(huán)結扎術，建立了研究腹瀉的動物模型。簡而言之，就是在禁食排空腸道的兔子身上找到長長的回腸，然后使用數(shù)個回腸環(huán)來結扎回腸，將兔回腸分成數(shù)個不連通的區(qū)段，在每個分隔開的回腸區(qū)段內(nèi)注射可能導致腹瀉的細菌，如果這種細菌能夠導致腹瀉，腸壁就會釋放大量液體到回腸腔內(nèi)；這些液體又因回腸環(huán)的阻隔而積累在相應的回腸區(qū)段內(nèi)。如此，通過比較積液的多少即可檢測細菌導致腹瀉的能力。另外，他還將霍亂弧菌培養(yǎng)物的上清（去掉細菌后的液體）注入到兔回腸環(huán)結扎模型中，結果發(fā)現(xiàn)，不存在霍亂弧菌的液體也能導致嚴重的腹瀉。

這個實驗證明，霍亂弧菌可以釋放某種物質，從而導致嚴重腹瀉。這種物質就是霍亂毒素（Cholera toxin，CTX）。后來的研究證明，霍亂毒素是一種蛋白質，人們以霍亂毒素作為抗原，制作疫苗，也可以預防霍亂?；魜y毒素作為疫苗的應用也同樣證明，霍亂的主要毒力因素是霍亂毒素，只要能夠中和霍亂毒素，霍亂弧菌就難以造成嚴重的疾病。

圖6：印度科學家桑布納德及后來解析的霍亂毒素結構

霍亂毒素是一種六聚體，是由一個A酶亞基和五個B受體結合亞基組成的，可寫作AB5。A部分是“最大亂原”，而B則為A進入細胞充當“引狼入室”的角色。受體結合亞基B可以通過結合人體腸細胞表面組分（主要是神經(jīng)節(jié)苷脂，其他聚糖也可）撬開進入細胞的大門。一旦霍亂毒素進入細胞之后，酶亞基A就可以搗亂了。通俗的講，酶亞基A可以使細胞內(nèi)處于穩(wěn)態(tài)的信號分子水平急劇增加（通過結合Arf6最終使腺苷酸環(huán)化酶持續(xù)工作，產(chǎn)生大量cAMP），從而使細胞表面的氯離子通道毫無節(jié)制的“開閘放氯”（在cAMP信號通路刺激下，氯離子通道CFTR異常激活）。細胞膜內(nèi)外本來正常的離子水平差異被打破，過多氯離子釋放到細胞外的同時，水、鉀和鈉離子也被迫分泌到腸道內(nèi)，造成水和無機鹽離子的大量丟失。一言以蔽之，霍亂毒素可以溜進腸道細胞內(nèi)，打開閥門，讓人一瀉千里，失魂落魄。

諷刺的是，霍亂弧菌能獲得霍亂毒素的加持，并不是因為受到老天爺?shù)膶櫺遥且驗樽约骸吧×恕?。人們發(fā)現(xiàn)，霍亂毒素CTX的編碼基因并不屬于霍亂，而屬于一種噬菌體CTXφ。要知道，噬菌體是細菌的天敵。

CTXφ噬菌體于1996 年首次被發(fā)現(xiàn)，是一種可以感染霍亂弧菌的溶原性絲狀單鏈DNA噬菌體。所謂的溶原性，是指噬菌體感染細菌后不導致細菌裂解，而是進入一種攜帶噬菌體的狀態(tài)。如此，霍亂弧菌就拿到了霍亂毒素的編碼基因。這可真是妥妥的“沒有槍沒有炮敵人給我們造”。更絕的是，攜帶噬菌體的霍亂弧菌還可以釋放噬菌體，讓其他霍亂弧菌也感染噬菌體，并獲得產(chǎn)生霍亂毒素的能力。感染CTXφ噬菌體的霍亂弧菌就像拿到了大殺器的恐怖分子，戰(zhàn)斗力瞬間爆表，而感染了攜帶CTXφ噬菌體的霍亂弧菌的人就遭了殃。

圖7：CTXφ噬菌體感染霍亂弧菌，并使霍亂弧菌具備了分泌霍亂毒素的能力。不具有高毒性的霍亂弧菌（左上），在感染CTXφ噬菌體（左上圈內(nèi)紅色細線）后，獲得CTX基因，從而能夠表達霍亂毒素（左下），并具有更高的傳染和致病能力。[5]

講到這里，大家應該明白了，本次武漢大學發(fā)現(xiàn)的霍亂病例，其感染的霍亂弧菌雖然是能夠引起大規(guī)模疫情的血清型，但沒有攜帶霍亂毒素，因此它的危險性和危害都是有限的。真正應該值得我們關注的，是腹瀉這個癥狀本身。

好漢不敵三泡稀

好漢怕什么？好漢怕一文錢、雙拳、三泡稀和四手。老三“泡稀”，也就是腹瀉，是非常常見的病癥，全球每年約有1.7~50億腹瀉病例[6]，在發(fā)展中國家尤其常見。腹瀉可不是小事，每年160萬人因嚴重腹瀉而死亡（2017年數(shù)據(jù)）[7]。好漢尚不敵，小孩自然承受不住。腹瀉是嬰幼兒健康的大敵，是全球兒童死亡的第二大原因，每年造成50萬以上五歲以下兒童死亡[8]。

嚴格的腹瀉定義是指每天至少三次液體或水樣大便的情況（純母乳或奶粉喂養(yǎng)的嬰兒便便松散不成型、但不帶水，是正?，F(xiàn)象）。根據(jù)臨床癥狀不同，可分為三類：其中，持續(xù)數(shù)小時或數(shù)日的水樣腹瀉稱為急性水性腹瀉，如霍亂；帶血的急性腹瀉稱為急性血性腹瀉，又稱痢疾；持續(xù)14天或更長時間的腹瀉稱為持續(xù)腹瀉。腹瀉會造成危害的主要原因是短時內(nèi)大量失水導致的電解質失衡和脫水，這是十分危險的；而慢性腹瀉帶來的問題主要是營養(yǎng)流失，會造成營養(yǎng)不良和發(fā)育遲緩。

Tips：脫水

脫水是人體水分過度流失的狀況，人體可以忍受3-5%的水分流失（輕度脫水），但超過5%會引起疲倦和頭暈（中度脫水），超過10%會造成嚴重不適（重度脫水），失水超過15%-25%則有生命危險[9]。造成脫水的原因有很多，比如天氣炎熱、過度運動導致出汗脫水，嘔吐、腹瀉造成體液流失而脫水，利尿劑、藥物作用及疾病影響等導致脫水。脫水發(fā)生的征兆主要有頭疼、疲倦、全身不適、易怒、少尿等，而嚴重脫水時可見眼睛凹陷、無淚少尿、皮膚回彈變差，甚至失去意識等。

圖8：嬰兒脫水的表現(xiàn)。嬰兒常因腹瀉而脫水，出現(xiàn)上述情況，需要及時補水或治療。[10]

大量出汗、嘔吐或腹瀉等水分丟失情況出現(xiàn)后應當及時飲水，嚴重的，應當口服含電解質的補液或靜脈輸液補充體液。在這里特別要提醒老年朋友，年齡增大后對渴的感覺變?nèi)?，應當養(yǎng)成不感覺口渴也要喝水的習慣。

圖9：根據(jù)尿液顏色判斷身體是否缺水。[11]

腹瀉的病因多種多樣，主要因素有以下幾種：

感染。病毒、細菌或寄生蟲感染均可以造成腹瀉，因感染造成的腹瀉稱為腸胃炎。其中，最常見的病毒性腹瀉的病原體為輪狀病毒、腺病毒和諾如病毒等，常見的細菌性腹瀉病原體主要有霍亂弧菌、志賀氏菌、沙門氏菌、致病性大腸桿菌等。腹瀉感染的危險因素主要有不潔的食物和水源、公共衛(wèi)生條件和個人衛(wèi)生習慣差等。

營養(yǎng)狀況不良。充足的營養(yǎng)對健康和疾病的預防非常重要，特別是免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全的嬰幼兒。在營養(yǎng)不良的條件下，人體免疫系統(tǒng)發(fā)育受阻，抗病能力低下，易受感染而造成腹瀉，而腹瀉又造成營養(yǎng)流失，如此形成惡性循環(huán)。其中鋅元素、維生素A缺乏與腹瀉頻繁發(fā)生有密切關系。

經(jīng)濟落后是造成上述原因的重要源頭，腹瀉造成的死亡主要出現(xiàn)在經(jīng)濟不發(fā)達的撒哈拉以南非洲、南亞、東南亞等地。腹瀉發(fā)病率和死亡率可以通過社會經(jīng)濟的發(fā)展所帶來的衛(wèi)生條件及營養(yǎng)狀況改善而降低。

新中國建國后，對霍亂的防控工作是卓有成效的。本次的霍亂病例不需要恐慌，注意飲食飲水衛(wèi)生、注意補水（尤其是處于現(xiàn)在的高溫天氣下），才是我們應該切記心中的。

總結：

霍亂弧菌有很多血清型，只有O1和O139可能會引起大流行。

一般攜帶霍亂毒素的霍亂弧菌才會造成致命的腹瀉。

腹瀉之所以危險是因為嚴重腹瀉可造成致命的脫水。

判斷脫水和及時補液會大大降低腹瀉造成的生命威脅。

參考文獻

[1] https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/cholera

[2] The Sick Rose: Disease and the Art of Medical Illustration, by Richard Barnett

[3] http://news.hnr.cn/shxw/article/1/1546995940000223234

[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Dehydration

[5] https://microbewiki.kenyon.edu/index.php/CTX%CF%86_Bacteriophage

[6] https://en.wikipedia.org/wiki/Diarrhea

[7] https://ourworldindata.org/diarrheal-diseases

[8] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diarrhoeal-disease

[9] https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/dehydration

[10] Miller-Keane Encyclopedia and Dictionary of Medicine, Nursing, and Allied Health, Seventh Edition. 2003

[11] https://en.wikipedia.org/wiki/Dehydration

出品：科普中國-星空計劃

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